פרופ' קרוליין ברטוצי / צילום: Reuters, BENOIT DOPPAGNE
פרופ’ קרוליין ברטוצי מספרת שכאשר נכנסה לשיעור הכימיה הראשון שלה באוניברסיטה, משהו נדלק. "חשבתי שמולקולות הן כמו אנשים", היא אומרת. "לכל אחת מהן יש הקצב הבסיסי שלה, אבל הן גם יכולות להיות רגועות מאוד בחברת אנשים מסוימים, ופעילות מאוד או נפיצות בחברת אנשים אחרים.
לפעמים מולקולה יכולה להתעלם מכל מי שנמצא בחדר, חוץ ממולקולה אחת שהיא רואה בצד השני והיא נמשכת אליה כמו טיל. ולפעמים יש מולקולה שיש לה פוטנציאל גבוה, אבל היא צריכה מולקולה אחרת שתעזור לה לשחרר אותו מתוכה".
ההתלהבות מכימיה לא הייתה מובנת מאליה מבחינתה. כבת לאב פיזיקאי גרעין, המדע אמנם היה תמיד נוכח בבית, אבל לפני שבחרה בו כקריירה היא מרדה פעמיים: פעם אחת כשהעדיפה את אוניברסיטת הרווארד על פני MIT שאליה השתייך האב, "ובה גם היה לי פטור משכר לימוד", כדבריה, ופעם נוספת כשבחרה להתמקצע במוזיקה בתואר הראשון. על זה הוריה כבר הטילו וטו.
"היה לי בן דוד מוזיקאי, אבל הוא לא הצליח להתפרנס מזה ובסוף עבד בבנק", היא מספרת. זו הייתה כנראה אזהרה חמורה מספיק כדי שהיא תירשם ללימודי כימיה. לשמחת המשפחה, היא לא בחרה בתחום שלישי שבו הצטיינה כנערה - כדורגל.
הסוכריות שהציתו רעיון
באחד משיעורי הביולוגיה שלה, היא נתקלה בדימוי שהשפיע על הקריירה שלה.
המרצה ציין שהתאים בגוף האדם הם כמו סוכריית M&M - עטופים בסוכר. באותה תקופה הפרסומת "M&M, נמס בפה אבל לא ביד", הבהירה היטב גם למי שלא היו סטודנטים לביולוגיה או כימיה שהמעטפת הסוכרית הקשיחה מגינה על החלק הפנימי הרגיש. אבל מדוע תאי הגוף שלנו מכילים כל כך הרבה סוכרים? אף אחד לא ידע אז בדיוק.
ברטוצי גם לא ממש התכוונה לפתור את החידה, כל מה שהיא רצתה לדבריה הוא לסנתז מולקולות חדשות, כלומר להתמקד יותר בכימיה, אבל בכל זאת השאלה נשארה בראשה. מאחר שהיה קשה בזמנו למצוא מקום לעשות בו דוקטורט בכימיה אורגנית, היא המשיכה לדלג בין כימיה לביולוגיה עוד כמה שנים טובות.
תחום מחקר חדש נולד
הפיתוח שבזכותו היא מוכרת היום במיוחד נקרא כימיה ביואורתוגונלית. למעשה, זו שיטה לחקור את הכימיה של תאים חיים, בלי לפגוע בהם או לשנות את פעילותם. אפשר לומר שברטוצי, היום חוקרת באוניברסיטת סטנפורד, המציאה מעין דבק ולקרו של הכימיה: שתי מולקולות שיודעות להיצמד מצד אחד שלהן לכל דבר ומהצד השני רק זו לזו. כתוצאה מכך אפשר להדביר כל דבר לכל דבר באופן מדויק מאוד.
ברגע שהעולם למד להדביק בשיטה הזאת, התברר שאין סוף ליישומים שלה. ברטוצי עצמה הקימה שבע חברות סטארט-אפ, וחברות נוספות הוקמו על בסיס השיטה שפיתחה, שלמעשה הפכה לתחום מדעי בפני עצמו. יש גם לחשושים עליה כעל מועמדת לפרס נובל. בקרוב, היא תקבל בישראל את פרס וולף, הנחשב מנבא של הנובל.
"מה שרציתי לעשות במעבדה היה לדמות את האופן שבו הסוכרים משתנים כשהם עוברים תהליכים שונים בתא. לשם כך, רציתי לעשות הדמיה של הסוכרים על התא, וחיפשתי מולקולה שאוכל לזהות אבל תגיב רק לסוכר שאני רוצה לחקור ולא לשום דבר אחר. זה מאוד קשה, כי המון קורה בתא החי, ואני חיפשתי מולקולה שלא תגיב עם שום דבר אחר, חוץ מהסוכר שלי.
"כך התחלנו תהליך ארוך של קטלוג כל התרופות בעולם, כדי להבין מה מגיב עם מה ומה לא מגיב עם מה. המטרה שלנו הייתה ליצור משהו שלא קיים בטבע, חומר מעשה ידי אדם שיש לו יכולות תגובה ספציפיות מאוד, יותר מכפי שמוצאים בדרך כלל בטבע.
"פיתחנו חומר בשם Azide, שלושה חנקנים בשורה, והוא יכול להגיב עם חומרים אלקיניים, בעיקר כאלה שאנחנו פיתחנו. כלומר מצאנו שני חומרים נדירים שיכולים להגיב באופן מאוד סלקטיבי אחד עם השני".
הגילוי הזה פתח עולם שלם של אפשרויות במחקר של חומרים כמו סוכרים, חומצות שומן, חומצות גרעין (DNA ו-RNA) ונוירוטרנסמיטורים, שעד אז היה קשה למצוא דרך לקשור אותם לחומרים שאפשר לראות בבדיקות או במכשירי ההדמיה. לחלבונים יש אנטיגנים שנקשרים אליהם, ולכן קל יחסית לחקור אותם, אבל הם אינם נקשרים לחומרים אחרים בתא. היום גם חלק מהבדיקות מבוססות הנוגדנים משתמשות בשיטה שלה.
"מאז, אנחנו וחוקרים אחרים, וגם חברות מסחריות, מוצאים חומרים חדשים שעונים להגדרה הזאת של חיבור מאוד ספציפי, מאוד עדין, שאינו פוגע בפעילות התא, למולקולות מסוימות בתא. אלה חומרים שאפשר למדוד או לצפות בהם. זה מה שעשינו בין 1996 ל-2006 בערך".
הג'ונגל שמערים על מערכת החיסון
ב-2008, הקימה ברטוצי את Redwood, החברה הראשונה שלה על בסיס הטכנולוגיה שפיתחה. מוצר החברה מחבר בין נוגדן שיודע להיקשר לחלבונים מסוימים בתאים לבין תרופה שרוצים להכניס לאותם תאים, וכיום הוא בניסויים קליניים. אחריה קמה Enabled Biosciences, המשתמשת בכלי הזה כדי לקשור חומרים בגוף שיכולים להעיד על קיומה של מחלה. "אנחנו משתמשים בה לזיהוי סוכרת. זו בדיקה שכבר קיימת בשוק, ועכשיו החברה מפתחת בדיקה אוראלית ל-HIV", היא אומרת.
חברת נוספת, Paleon, מבוססת על גילוי נוסף של ברטוצי, הנוגע לתפקיד הסוכרים בתהליך סרטני, והוא קשור לאותו סוכר שעוטף את ה-m&m ואת התאים. אבל בעוד הסוכריות עטופות בסוכר פשוט, התאים שלנו עטופים במולקולות שקושרות אליהן סוכרים מורכבים מאוד.
ברטוצי מדמה זאת ליער שגדל על המעטפת של כל אחד מהתאים, כל סוכר הוא מעין עץ או שיח או פרח, שנראים שונים זה מזה. "שרשראות ארוכות של סוכרים נעות מצד לצד על התאים שלכם, כמו יער ברוח", היא אומרת.. בתא רגיל, אותו יער עבות של סוכרים שהזכרנו קודם נראה כמו גינה מסודרת לעומת הג’ונגל שעוטף תא סרטני. מדוע התא הסרטני מגדל ג’ונגל? ברטוצי טוענת שכך התא הסרטני מצליח לתעתע במערכת החיסון ולמנוע ממנה לחסל אותו.
אחת מפריצות הדרך בתחום הטיפול בסרטן בשנים האחרונות הייתה ההבנה שאם נמנע מהסרטן את היכולת להטעות את מערכת החיסון ואם נגביר את פעילות מערכת החיסון נגדו, היא כבר תוכל לטפל בבעיה בעצמה, בלי שנצטרך להרוג את הסרטן באופן ישיר. הרי היא מחסלת תאים סרטניים בשגרה.
"איך תאי מערכת החיסון מזהים אם התא הוא סרטני? הם נצמדים אל התא, מתכרבלים בחיקו, ואז טועמים ממנו קצת (כלומר, חלק מהתא מתעכל בתוך תאי מערכת החיסון). ככה הן יודעות אם יש לו טעם טוב או טעם רע", אומרת ברטוצי. אבל אם התא עטוף בג’ונגל הסוכרים הפרוע, תאי מערכת החיסון יחשבו שיש לו דווקא טעם די טוב. הפתרון של ברטוצי היה אינטואיטיבי ופשוט: לכסח את הדשא, לגזום את העצים. היא פיתחה במעבדה, ואז מסחרה לחברת Paleon, אנזים שמסלק את הסוכרים המיותרים מהתא. כעת מערכת החיסון יכולה לטעום את התא האמיתי, והיא תבין שמדובר בסרטן.
ההמצאה הזו קשורה למחקר שלך בסוכרים, אבל לא לכימיה ביואורתוגונלית.
"כשעשינו את הוכחת ההיתכנות במעבדה, יצרנו את ‘מכסחת הדשא’ באמצעות כימיה ביואורתוגונלית, אבל בינתיים החברה ראתה שקל לה יותר להנדס גנטית תא שיבטא את שני החלקים של ה’מכסחה’ יחד, במקום לבצע תהליך כימי מורכב כדי לסנתז אותה. בעצם, לא נכון לומר שזה היה יותר קל, אלא שהחברה השקיעה המון ביצירה של תהליך שאחר כך יהיה יעיל יותר מסחרית".
חברות התרופות משנות גישה לחלבונים
אם תא סרטני מאופיין במעטפת של "יער סוכרים" שונה מזו של תא בריא, אולי זה קורה גם במחלות אחרות. זו גישה שהולכת ומתבססת במדע, וחברה נוספת של ברטוצי, Intervenn, כבר פיתחה מערכת בינה מלאכותית המנסה לפענח את האופן שבו נקשרים סוכרים לחלבונים בתא.
"פיתחנו בדיקת דם לאבחון סרטן השחלות, ובדיקה נוספת שבודקת אם חולי סרטן יגיבו לתרופות על בסיס אימונותרפיה, כי אנחנו לא רוצים לתת לאנשים תרופות שלא מועילות להן, כי זה מה שקורה היום. לעומת זאת, אנשים שיכולים ליהנות מהתרופות הללו לא מקבלים אותן.
"אנחנו יודעים לעשות מיפוי של כל החלבונים בדם, של כל הסוכרים שמחוברים אליהם ושל הנקודותת שבהן הסוכר מחובר. מתברר שזה פרופיל שמשתנה כמעט בכל שינוי בגוף. היום זה סרטן, אבל בהמשך זה יכול להיות רלוונטי גם למגוון תחומים מחוץ לאונקולוגיה כמו מחלות דלקתיות, מטבוליות או הזדקנות".
היום המדע נלהב מפרוטאומיקה, מיפוי כל החלבונים בגוף האדם. "אז גליקופרוטאומיקה (מיפוי החלבונים והסוכרים) זה כמו הגרסה האקספוננציאלית - יותר רגישה ומדויקת, אבל גם כל כך הרבה יותר מסובכת - של פרוטיאומיקה", אומרת ברטוצי.
חברה נוספת של ברטוצי, Lycia, משתמשת באותו רעיון של חיבור בין דברים, אבל בכיוון אחר לגמרי: היא מפתחת מולקולה שהיא מצד אחד נוגדן שנקשר לחלבון על מעטפת התא ומצד אחר חומר שמסמן את החלבון כ"מיועד למיחזור", ואז הוא נשלח לסל המיחזור בתא. "זה חלק משינוי שעוברת תעשיית הפארמה, שעד היום ידעה לחסום חלבונים כדי למנוע את הפעילות הביולוגית שלהם, והיום כבר חושבת בכיוון של להרוס אותם לגמרי", אומרת ברטוצי. אם האנלוגיה לחסימת חלבונים היא מפתח ומנעול, כאן מדובר בהרס מוחלט של המנעול. שום דבר כבר לא יוכל להיכנס דרכו.
איך הצלחת להקים כל כך הרבה חברות?
"יש לי כבר ניסיון מספיק בזה, אני מזהה את הדברים שיש להם יישום. לרוב אני מנסה להגיע לאיזו שהיא הוכחת היתכנות במעבדה, ואז לפעמים הסטודנט שמוביל את הפרויקט רוצה להקים את החברה, או להיות סמנכ"ל הטכנולוגיה שלה, או שמגיעים אליי אנשים שאומרים ‘קראתי על ההמצאה הזאת שלך, האם את מסכימה שנרכוש אותה? האוניברסיטה היא בעלת הפטנט, לפעמים היא גם משקיעה בחברה".
האב שחיפש תרופה לבת שלו
ברטוצי מספרת על פנייה שקיבלה מאב של ילדה שחלתה במחלה גנטית. האב, מאט ווילסי שמו, התפטר מעבודתו כדי לחקור את מחלת הבת, ואכן איתר את הגן הרלוונטי והבין שהוא קשור לסינתזה של סוכרים בגוף. "לכן הוא התקשר אליי, ואני כמובן התרשמתי מאוד ממנו. הוא כוח טבע, הוא גייס לנו את כל הכסף. גילינו שהאנזים שחסר אצל החולים הללו מוריד סוכרים מחלבונים בגוף הבריא, ואצל החולים הוא לא עושה את זה וכך התא נכנס למצוקה. עם הזמן התברר שהגילוי של החברה רלוונטי גם לגבי סרטן".
מה הוא חושב על כך שאחרי כל העבודה שלו עכשיו זו חברת סרטן?
"הוא שמח, כי זה יכול להרים את החברה, אבל אנחנו חלילה לא זונחים את החולים במחלה הנדירה ומתכוונים לטפל בהם בתרפיה גנטית ממש. הכוונה שלנו היא להכניס גן בריא לתוך כל תאי המוח שלהם, כי עיקר הבעיה שלהם היא נוירולוגית".
זה לא מסוכן?
"תרפיה גנטית הגיעה כבר לניסויים קליניים, ועד כה לא נמצאה סיבה לחשוב שהיא אינה בטוחה".
בתחום הסרטן, החסימה של אותו אנזים יכולה להכניס את התאים לסטרס, וזה כמובן דבר רצוי כשמדובר בתא סרטני.
אקדמאים בדרך כלל לא מתעשרים מהמצאות
לדברי ברטוצי יש בחברות שלה כבר כמה מאות עובדים, אבל בינתיים עוד לא התעשרה מהן. "אקדמאים מתעשרים מהמצאות רק לעתים נדירות, ורק אחת החברות שלי, Redwood, עשתה אקזיט. זה יכול לקחת עוד 10-15 שנים. בינתיים החברות רק צורכות כסף. עבורי ההתעשרות היא לא הסיפור. אני רוצה לראות את המדע שלי יוצא החוצה. תמיד האמנתי שזה חשוב. כל הקריירה שלי כוונה להכניס את חקר הסוכרים חזק לתוך הביולוגיה. אם נצליח לעשות את זה יהיו לנו תרופות טובות יותר".
מה בקריירה שלך לדעתך אפשר לך לעשות את כל מה שאת עושה היום, לכאורה באפס מאמץ.
"כל כך לא באפס מאמץ. אם תסתכלי על חשבון הטוויטר שלי, תראי שאני כותבת המון על הכישלונות הקטנים והמבוכות היומיומיות של חיי המדען".
ואכן חשבון הטוויטר הפופולרי שלה זוכה לתגובות כמו "תראו - גאונים הם בדיוק כמונו"’. "אבל אני חושבת ששני דברים שבנו אותי הם מקרים שבהם הנחיתו אותי לתוך משימה שנראתה מעבר למידותי, והייתי חייבת להצליח בה. בפעם הראשונה כעוזרת מחקר, הטילו עליי להשתמש במכשיר שלא הבנתי. ידעתי שחייבת להיות דרך ממני אל המכשיר הזה. אם לא הייתה דרך, לא היו נותנים לי לעשות את זה, אז אני חייבת איכשהו להגיע. כך הייתי מוכנה לרע שבו המנחה שלי לדוקטורט אובחן בסרטן".
לתלמידי הדוקטורט ניתנה אפשרות להתחיל הכול מחדש אצל מנחה אחר או לסיים את הדוקטורט לבד. ברטוצי הייתה מאלה שבחרו לסיים ללא הנחיה. היום זה כנראה לא היה מתאפשר, אך התקופה הזאת הכינה אותה לתפקידה הבא, כחוקרת בפני עצמה.
"תהליך נוסף שעברתי היה התפכחות מהמחשבה שהסטודנטים שאני מלמדת יהיו העתקים שלי, עם אותה רמת שאפתנות ואותם תחומי עניין", היא אומרת. היו חוקרים שעבדו איתה ועזבו את המעבדה בתסכול, וברטוצי החליטה שהיא חייבת לשנות את סגנון הניהול שלה. היום היא נחשבת אחת המנטוריות המעולות של האוניברסיטה. "קשה יהיה למצוא מישהו שיש לו מילה רעה להגיד עליה", אמרה עליה לאחרונה פרופ’ כריסטינה וו, חוקרת בהרווארד שהשלימה אצלה פוסט-דוקרטורט.
פרופ' קרוליין ברטוצי
אישי: בת 55, נשואה לאישה ואם לשלושה
תפקיד נוכחי: פרופ' לכימיה באוניברסיטת סטנפורד וחוקרת במכון האווארד יוז. הקימה מספר רב של חברות סטארט־אפ על בסיס המצאותיה
השכלה: תואר ראשון בכימיה מאוניברסיטת הרווארד, סטאז' במעבדות Bell, דוקטורט בכימיה מאוניברסיטת ברקלי, פוסט באוניברסיטת סן פרנסיסקו ואחר כך חזרה למשרה בברקלי בטרם גויסה לסטנפורד
עוד משהו: כסטודנטית למדה ברצינות גם מוזיקה וניגנה בלהקת הרוק Bored of Education עם טום מורלו, שהמשיך והצטרף ללהקה Rage Against the Machine