מעבדה של ביוליין. אחת מתוך ארבע חברות שמצפות לאישור ה-FDA / צילום: Shutterstock
אפשר לספור את התרופות של חברות ישראליות עצמאיות שאושרו עד היום על ידי ה־FDA (מינהל המזון והתרופות האמריקאי) על אצבעות שתי ידיים. ארבע מהאצבעות לוקחת טבע, עם קופקסון, אזילקט, אוסטדו ואג'ובוי. עוד אחת שייכת לאינטרפארם, שכבר אינה ישראלית ורשמה את רביף, ואליהן מצטרפות קמהדע, רדהיל, פרוטליקס, פרפל ביוטק, כיאזמה, סולג'ל והאחרונה שבהן יורוג'ן, ב-2020, עם תרופות שאמנם עברו מסלולי ניסויים מאתגרים, אך כולן וריאציות על חומרים מוכרים. למעשה, מאז 2002, שבה אושרה רביף, לא היה אישור של תרופה שאינה מבוססת על מוצר קיים, למעט תרופה של טבע.
● הסודות שמתחת לאדמה: חקר השורשים עושה קאמבק | חזית המדע
● התוכנית של רשות החדשנות להפוך את הביולוגיה להייטק הבא עולה מדרגה
● האם הפעם באמת פיצח המדע את הסוד ליצירת אנרגיה מאיחוי בין אטומים?
ב־2023 עשויים להתקבל ארבעה אישורים נוספים לחברות ישראליות: מדיוונד, גמידה סל, ביוליין ו(שוב) פרוטליקס, נוסף על תרופה של טבע, גרסת שחרור מושהה של תרופה לסכיזופרניה. שלוש מהתרופות הללו מציגות מנגנון פעולה חדש לחלוטין.
מה הוביל לכך שארבע חברות הגיעו במקביל לקו הסיום, אחרי שנים יבשות? אחד ההסברים הוא שינוי בדפוסי האקזיט בתעשיית הביומד. החברות הללו לא בהכרח רצו אלא נאלצו להגיע לקו הסיום כשהן עדיין אחראיות על פיתוח התרופה שלהן, מאחר שלא קיבלו הצעה ראויה לרכישתן (בינתיים).
יש גם הסבר חיובי. כל החברות הללו הצליחו לגייס הון בנאסד"ק או ב־NYSE בשנות השפע. כל אחת מהחברות גייסה מאות מיליוני דולרים בסבבים קטנים יחסית, לאורך שנים, כפי שאפשרו הבורסות בארה"ב לעשות בשנים האחרונות.
בנוסף, בשלוש מתוך הארבע, חברת כלל תעשיות ביוטכנולוגיה הנסחרת בתל אביב, היא בעלת אחזקות משמעותיות.
לארבע החברות יש מאפיין משותף נוסף: הן כולן פונות לשווקים קטנים יחסית וקיבלו הקלות מסוימות במסלולי הפיתוח, שגם הן נעשו נפוצות יותר בשנים האחרונות. כך התאפשר לחברה ישראלית להגיע עד שלב בקשת האישור בהשקעה של כמה מאות מיליוני דולרים בלבד, ולא מאות רבות עד כדי מיליארד הדרושים לפיתוח תרופות לשווקים גדולים.
המניות לא מתעודדות
אם ה־FDA אכן יאשר את התרופות, החברות יוכלו להתחיל במאמצי השיווק בתוך כמה חודשים, במקביל למאמציהן להשיג שיפוי ביטוחי למוצר. בין אישור לאי־אישור, ייתכנו גם מצבי ביניים, לדוגמה בקשות למידע נוסף, לניסויים משלימים קטנים, לניסוי יעילות יקר נוסף (בעיקר לאור העובדה שרוב החברות מגיעות לקו הסיום עם ניסוי שלב III אחד בלבד), לביקורת נוספת במפעל ועוד. כל תשובה חלקית כזאת עלולה לדחות את האישור בכמה חודשים עד כמה שנים, תלוי בדרישת ה־FDA. לפעמים איסוף המידע הנוסף הנדרש הוא תהליך יקר כל כך, עד שהוא עלול להפוך את המוצר ללא־כלכלי.
בדרך כלל, לקראת תוצאות של ניסוי מהותי או לקראת אפשרות של אישור תרופה, מניות חברות התרופות עולות, אולם בקרב ארבע החברות העצמאיות שהגיעו לקו הסיום, השנתיים האחרונות היו קשות למחיר המניה. הן איבדו עד 70%-80% מהשיא. אף שמועד האישור הפוטנציאלי מתקרב, המניות כולן רחוקות מלתקן את הירידות, ולמעט פרוטליקס לא מורגשות בהן עליות משמעותיות.
אולי זה עוד יקרה ככל שיתקרב מועד קבלת התשובות, אבל ייתכן שהשנה כוחות השוק המדכאים את תעשיית הביומד חזקים מהרצון להמר על אירוע חיובי. ייתכן שמשקיעים בחברות עצמאיות קטנות חוששים שאירוע חיובי יוביל לגיוס הון נוסף, שידכא את המניה, והם גם יודעים שהאישור הוא רק תחילת הדרך.
היום שאחרי האישור
החיים הקשים של חברת תרופות עצמאית נעשים קשים יותר ביום שאחרי האישור. כל אחת מהתרופות הללו נכנסת לשוק שכבר יש בו תחרות, גם אם לא תמיד ממוצר זהה. לכולן יהיו אתגרים במיצוב, בתמחור, בשיווק ובייצור, וכל אחת מהן נערכת לאתגרים הללו באופן שונה.
מדיוונד: משחה לכוויות שתתחרה במנתחים
שנת הקמה: 2000
מנכ"ל: עופר גונן
תחום פעילות: טיפול בכוויות ובפצעים
שווי שוק: 67 מיליון דולר
חברת מדיוונד , שמינתה במאי השנה את עופר גונן למנכ"ל, עשויה לקבל את אישור השיווק שלה כבר בימים הקרובים. החברה פיתחה מוצר לטיפול בכוויות, המבוסס על צמח האננס, והוא עשוי להיות אחד הראשונים שמקבל מה־FDA אישור כתרופה בוטנית. מדובר בהגדרה קצת יותר סלחנית מבחינת המינון המדויק של החומרים במוצר, עם דגש רב יותר על אופן העיבוד של הצמח.
המוצר מסלק רקמה מתה מכוויות (ופוטנציאלית גם מפצעים כרוניים, אבל האישור האפשרי הקרוב הוא רק לכוויות). הוא מתחרה בעיקר בניתוח להסרת כוויות, הדורש כוח אדם יקר יותר ומסירים בו רקמה בריאה רבה יותר.
החברה כבר משווקת את המוצר באירופה. עד היום ההכנסות מהפעילות שם היו נמוכות, בין היתר בגלל המשאבים המוגבלים של החברה והשוק הקטן. רוב הכוויות החמורות הן בילדים, ועד היום האישור שלה היה לטיפול במבוגרים. היא צפויה לקבל אישור לשימוש גם בילדים ברבעון הנוכחי, לצד הרחבת מספר המדינות באירופה שבהן המוצר מאושר והוספת יפן לרשימה. השוק האמריקאי לכוויות במבוגרים בלבד מוערך בכ־200 מיליון דולר. מדיוונד חתמה על הסכם שיווק בארה"ב עם וריסל, והיא תקבל ממנה תמלוגים מההכנסות ותשלומים על אבני דרך. בנוסף, לחברה יש גם הסכם עם BARDA, חברה המחקר הממשלתית האמריקאית בתחום ההגנה הביולוגית, שמימנה חלק מהפיתוח ומצטיידת במוצר כאספקה לשעת חירום.
אחד האתגרים בשיווק יהיה להתגבר על החשש המנתחים מתחרות. ההצלחה בחדירה לשוק עשויה להיות תלויה במבנה התמריצים. ייתכן שהמנתחים עדיין יוכלו לגבות את רוב התשלום על המוצר גם אם מישהו אחר ימרח את המשחה בפועל. אתגר נוסף הוא השגת שיפוי ביטוחי מתוכניות הביטוח השונות במדינות, עניין שעשוי להימשך שנים.
נכון לספטמבר 2022, למדיוונד היו 35 מיליון דולר בקופה. באוקטובר היא גייסה עוד 30 מיליון דולר. היא צפויה לקבל 7.5 מיליון דולר כתשלום אבן דרך, כך שקופתה צפויה להספיק עד 2025. בינתיים, ייתכנו גם התפתחויות במוצר הטיפול בפצעים, הפונה לשוק גדול יותר, והחברה כבר ציינה שהיא בוחנת אופציות להסכם אסטרטגי נוסף.
גמידה סל: לשפר את סיכויי ההצלחה בהשתלת מוח עצם
שנת הקמה: 1998
מנכ"ל: אביגיל ג'נקינס
תחום פעילות: שיפור השתלות מוח עצם בחולי סרטן
שווי שוק: 90 מיליון דולר
גמידה סל פיתחה מוצר שנועד לשפר את ההצלחה של השתלת דם טבורי בטיפול בסרטן הדם. בניסוי קליני, החברה הראתה שהמוצר שלה מקצר את הזמן הדרוש לקליטת מערכת החיסון המושתלת מ־22 יום ל־12. מדובר בקיצור משמעותי, מאחר שהזמן הזה יקר למרכז ההשתלות ומסוכן למטופל שנמצא ללא מערכת חיסון פעילה. הניסוי של החברה הראה גם ירידה במספר הזיהומים שחוו המטופלים וקיצור תקופת האשפוז.
בחברה מעריכים שהמוצר יתפוס נתחי שוק נוספים על מי שממילא מועמדים להשתלה של דם טבורי: השתלות מתורם בוגר מותאם, מתורם לא מותאם, וגם קהלים שכרגע אינם מקבלים כלל טיפול כי לא נמצא להם תורם (בעיקר הקהילה האפרו־אמריקאית).
סקר שוק שערכה החברה הראה שהרופאים סבורים שהמוצר יכול לקצר את זמן הטיפול לעומת תרומה ממקור מותאם ולחסוך בתופעות לוואי לעומת תרומה ממקור לא מותאם. בהשוואת תוצאות הניסוי של החברה למידע מהעולם האמיתי, נראה שבהשוואה לתורם מותאם השתל של גמידה סל נקלט מהר יותר.
התאריך המקורי לאישור ה־FDA היה 30 בינואר, אך לאחר הגשת המסמכים הוא ביקש מידע נוסף. המשקיעים הגיבו בהורדת המניה ב־20% ממועד הדחייה עד היום. עם זאת, בדרך כלל עדיפה בקשת מידע נוסף לפני תאריך האישור הסופי מאשר אחריו.
גמידה סל נערכת לשווק את המוצרים שלה בעצמה, ואף שיש לה עוד מוצרים מסקרנים בצנרת, היא כרגע מקדישה את מרב המשאבים למהלך הזה. היא אף נאלצה לקצץ בכוח אדם כאשר התאריך המיועד לקבל תשובת ה־FDA נדחה. היתרון והחיסרון של החברה הוא השוק הקטן. היא מאמינה שהמוצר יכול להיות רלוונטי לכ־10,000 מטופלים בשנה, ב־70 מרכזים רפואיים, שניתן לכסות בעזרת כ־25 אנשי מכירות. 19 מהמרכזים האלה כבר התנסו במוצר במסגרת הניסויים הקליניים, או במסגרת תוכנית לטיפול מקדים אישור במקרים הומניטריים - תוכנית הנחשבת סימן חיובי לאישור.
כדי להגיע לפוטנציאל שוק סביר, החברה תצטרך לתמחר את המוצר שלה ביוקר. האם חברות הביטוח יקבלו תמחור גבוה? הקלף שלה מולן הוא החיסכון בזמן אשפוז ובסיבוכים. בכל מקרה, קבלת השיפוי עשויה לארוך זמן, והחברה תצטרך להיערך כדי לממן בעצמה חלק מהפרוצדורות בתחילת הדרך כדי לעזור למוצר לתפוס תאוצה.
גמידה סל מתכוונת לייצר את המוצר שלה במפעל בירושלים. מדובר בייצור מורכב יחסית, והחברה תצטרך לוודא שהוא כלכלי מבחינתה.
פרוטליקס: ראש בראש עם התרופה השלטת למחלת פברי
שנת הקמה: 1993
מנכ"ל: דרור בשן
תחום פעילות: הפקת חלבונים מתאי צמח לטיפול במחלות נדירות
שווי שוק: 60 מיליון דולר
התרופה של פרוטליקס לטיפול במחלה הגנטית הנדירה פברי צפויה להיכנס לשוק תחרותי שבו שולטת החברה ג'נזיים (סנופי) עם המוצר פבריזיים. לצדה פועלות בשוק הזה גם אמיקוס עם המוצר גאלפולד, הניתן בבליעה ומתאים רק לחלק מהמטופלים. מחוץ לארה"ב, פועלת גם חברת שייר (טקדה), שכבר עשור אינה מצליחה לקבל את אישור ה־FDA.
מחלת פברי נובעת מחוסר באנזים Alpha Galactosidase A, וכל המוצרים הללו הם למעשה חלבון שהגוף אינו מצליח לייצר. כרגע נמצאים בניסוי גם טיפולי עריכה גנטית, שאמורים לגרום לגוף לייצר את החלבון בעצמו. אחת החברות, Avrobio, נכשלה כישלון מתוקשר בניסוי כזה.
פרוטליקס ערכה שלושה ניסויים כדי להוכיח יעילות ובטיחות של המוצר, וביניהם ניסוי ראש בראש מול המוצר של ג'נזיים. כדי לקבל אישור FDA היה עליה להראות שהמוצר שלה אינו נחות מזה של ג'נזיים, וכך היא עשתה. כעת, החברה עורכת שני ניסויי המשך לצורכי שיווק וקבלת שיפוי ביטוחי במחיר הרצוי. ניסוי אחד נועד לתמוך בטענה שהמוצר משפר את תפקוד הכליות בהשוואה למוצר של ג'נזיים, וניסוי נוסף נועד לתמוך בפרוטוקול טיפול שלפיו הזריקה ניתנת אחת לחודש במקום פעם בשבועיים. ניסויים קודמים כבר הראו את יעילות הטיפול במשטר החודשי.
פרוטליקס חתמה על הסכם שיווק עם חברת Chiesi האיטלקית, מהלך שמצד אחד יחסוך לה את העלויות הכבדות הכרוכות בבניית מערך שיווק בארה"ב ואת הטעויות שעלולות לנבוע מחוסר ניסיון בשיווק, ומצד אחר יהפוך אותה לתלויה לחלוטין בחברה המשווקת.
החברה הישראלית חוותה את התלות הזאת בהסכם קודם בתרופה שלה למחלת גושה, מול פייזר, שאיבדה התלהבות מהשוק. Chiesi אינה חברת ענק מרובת מוצרים אלא חברה בגודל בינוני, שהחלה לפעול בארה"ב בשנים האחרונות, ונראה שהמוצר של פרוטליקס משמעותי לתוכניותיה. ההכנסות המרביות שפרוטליקס צופה לעצמה מהמוצר הן 150־200 מיליון דולר בשנה. פרוטליקס תייצר את התרופה במפעל בכרמיאל, שבו היא מייצרת גם את התרופה לגושה.
לחברה 20 מיליון דולר בקופה, שיספיקו עד הרבעון האחרון של 2023. אם היא תקבל אישור, היא כנראה תקבל תשלום אבן דרך מקייסי ותתחיל לייצר עבורה. אם לא תקבל את האישור, ולא תגייס הון עד אז, היא עלולה להיקלע לקשיים, אף שיש לה בצנרת תרופות נוספות. בשיחת הוועידה של החברה, האנליסטים התעניינו במוצרים הייחודיים שבצנרת יותר מאשר במוצר שעומד לפני השקה.
ביוליין: חיסכון בימי אשפוז וכסף בטיפול בחולי סרטן הדם
שנת הקמה: 2003
מנכ"ל: פיליפ סרלין
תחום פעילות: רכישת תרופות ופיתוחן
שווי שוק: 40 מיליון דולר
כמו גמידה סל, גם ביוליין מכוונת לשוק הטיפולים בסרטן הדם, אך המוצר שלה מיועד לחולים שעוברים השתלת מוח עצם עצמית. המוצר של החברה, שעוזר להפיק את התאים מהמטופל ("ניוד תאים"), צפוי להיכנס לשוק שכבר יש בו שני מוצרים עם ייעוד דומה. רוב המטופלים מקבלים מוצר גנרי שנקרא GCSF, אך ניוד התאים בשיטה זו דורש יותר מטיפול אחד, כפי שמציעה ביוליין. המשמעות היא חיסכון בזמן אשפוז וכסף. ביוליין ביצעה מחקר תועלת כלכלית למוצר, שהראה יתרון של 19,000 דולר מול GCSF, ושל 30,000 דולר מול טיפול משולב ב־GCSF וחומר נוסף שמייצרת ג'נזיים ומפחית את מספר הטיפולים לשניים, אבל גם לו יש מחיר. זאת עוד לפני שמביאים בחשבון את עלות המוצר של ביוליין, שטרם נקבעה.
כיוון שהחברה מאמינה שהיתרון של המוצר ברור, היא החליטה לייצר ולשווק אותו באופן עצמאי. ההחלטה על מסלול כזה התקבלה בהובלת הולי מיי, שמונתה לאחרונה להוביל את פעילות המסחור של המוצר בארה"ב ויש לה ניסיון עבר בהשקת מוצרים למחלות נדירות (ביניהם, אם לסגור מעגל, המוצר של ג'נזיים, שפרוטליקס צפויה להתחרות בו).
ביוליין מעריכה שפוטנציאל השוק שלה בארה"ב עומד על כ־360 מיליון דולר בשנה. כמו גמידה, היא פונה לאותם 70 מרכזי השתלות שבהם נעשים כ־80% מהטיפולים, ולכן כנראה תזדקק לאותה מצבת כוח אדם שיווקי, כ־20־30 איש. כמו יתר החברות, גם היא תהיה תלויה בתהליכי שיפוי ביטוחי, לפני שתוכל לראות הכנסות משמעותיות מהמוצר שלה. ביוליין תנסה לתפוס נתח שוק מפלריקספור, המשווקת על ידי ג'נזיים, שצפויה להשיב מלחמה מצדה.
החברה גייסה לאחרונה 55 מיליון דולר, שאמורים לאפשר לה להשיק את המוצר עם האישור המיוחל.