חיידקים בגידולים / צילום: מתוך המחקר של פרופ' רביד שטראוסמן
בתחילת החודש התרחשה מיני-רעידת אדמה בחקר הסרטן. מאמר מכונן שפרסמו ב־2020 חוקרים מובילים בתחום המיקרוביום של הגידול הסרטני ב-Nature, הוסר מארכיון כתב העת בעקבות ניתוח בדיעבד של הנתונים.
● חזית המדע | מה קובע את מודל היופי הגברי? חוקרים מנסים לפצח את התשובה
● חזית המדע | הפסיכולוג שחקר כמה חוויות טובות צריך כדי למחוק זיכרון שלילי אחד
● חזית המדע | מחקרים חדשים מגלים: האם צפייה בטלוויזיה בלילה באמת הורסת את השינה?
במחקר שהוסר נטען שניתן לאבחן את סוג הסרטן באמצעות זיהוי החיידקים שנמצאים בגידול ובסביבתו. המבקרים טענו שהחוקרים זיהו רצפי DNA מסוימים כחיידקים. כעת, חברה מסחרית בשם Micronoma, שקמה על בסיס הגילויים במאמר, תצטרך לבחון מחדש את המשך פעילותה.
אבל לפני שזורקים את המחקר כולו לפח, כדאי להתעכב על הרעיון שעומד בבסיסו, והוא שבכלל יש חיידקים בגידול. עד לפני קצת יותר מעשור, הנחת היסוד הייתה שכל עוד אין זיהום, גידולים סרטניים הם סטריליים, כמו כל האיברים הפנימיים, חוץ ממערכת העיכול, שהיא לא באמת "פנימית".
כבר התרגלנו למחשבה שהמוני חיידקים נמצאים במעי, בפה או על העור שלנו, ושהם משפיעים עלינו בדרכים שונות, לא רק כגורמי זיהום. גם הפנמנו שרוב ה-DNA שנמצא על הגוף שלנו הוא DNA חיידקי. אבל בתוך הרקמה עצמה לא היו אמורים להיות חיידקים. בשנים האחרונות, מתברר שלא רק שיש חיידקים בגידולים, הם מקיימים איתם סימביוזה מורכבת, שכל התערבות בה יכולה להיות מפתח לטיפול בסרטן. ומה לגבי החיידקים באיברים הבריאים? אותם אנחנו רק מתחילים ללמוד. האם הדרמה של הסרת המאמר מ-Nature תשפיע על המחקר בתחום הזה?
הצלחה במעבדה, לא בגוף
המעבדה של פרופ' רביד שטראוסמן ממכון ויצמן היא אחת המובילות במחקר החיידקים בגידולים סרטניים. "שאלתי את עצמי מדוע אנחנו כל כך טובים בלרפא סרטן בצלוחיות פלסטיק, אבל לא בבני אדם", אומר שטראוסמן לגלובס. "האם זה לא אותו סרטן? והתשובה היא שכנראה ההבדל נמצא בסביבת הגידול, שמורכבת מתאים של מערכת החיסון, כלי דם, תאי עצב ותאים סטרומליים (התאים שיוצרים את הפיגומים של האיבר הסרטני), כי למעשה הגידול הוא איבר, גם אם איבר לא תקני".
ב-2012 פרסם שטראוסמן מאמר ב־Nature, שלפיו אם מוסיפים תאים סטרומליים מגידול סרטני עמיד לאותו "סרטן בצלוחית", התאים שבו מתחילים להיות עמידים יותר בפני תרופות לטיפול בסרטן. למרבה ההפתעה, גם אם מוסיפים תאים מאנשים בריאים, הסרטן בצלחת הופך עמיד יותר. "עצם העובדה שהפכתי אותו קצת יותר דומה לאיבר שינה לגמרי את עמידותו".
אבל הגילוי המכריע התרחש בהמשך. "ראיתי מקרה שבו תוספת של סוג תא אחד ויחיד מאישה בריאה, ללא סרטן, הפך סרטן מעי או סרטן לבלב בצלחת לעמידים בפני ג'מזר, תרופה כימותרפית שכיחה. תא יחיד עשה את זה! ניסיתי להבין מדוע דווקא לאישה הזאת היו תאי עור כל כך פוטנטיים.
"התאים נלקחו מאישה שעברה ניתוח להסרת עודפי עור אחרי ניתוח בריאטרי, אז אמרתי, אולי תאי העור שלה מפרישים משהו? אולי זה קשור לכך שהייתה לה השמנת יתר? אבל לא, התברר שהיה לה זיהום בעור. כשטיפלנו בתאים שלה באנטיביוטיקה, הם הפסיקו לעשות את זה".
כשעלה החשש שמדובר בזיהום, שטראוסמן היה בטוח שהפרויקט שלו נגמר. אבל אז עלתה השאלה, למה החיידק הציל את הסרטן? ופריצת הדרך המשמעותית באמת הייתה המחשבה שאולי זה קורה גם בחולים אמיתיים.
זו הייתה תובנה חדשה לגמרי?
"לפני 100 שנה כבר פורסם שאולי יש חיידקים בגידולים, אבל העולם שכח וחזר להנחה שהגידולים הם סטריליים. המאמר שלנו פורסם ב-2017 ב-Science, והיו אז דיבורים על חיידקים בסרטן המעי הגס, אבל מאחר שהוא במעי זה לכאורה הגיוני יותר, כי המעי מלא חיידקים. אף אחד לא דיבר על האפשרות של חיידקים בסרטן הלבלב. בדקנו ביופסיות למעל 100 חולים ואכן גילינו אצל 75% מהם חיידקים בתוך הגידול. חששנו שמדובר בזיהום מעבדתי, ויצאנו מגדרנו להראות שהממצא אמיתי".
והחיידקים הללו הופכים את הגידולים לעמידים יותר.
"כן, ואפילו פיצחנו את המנגנון. ראינו שהם מתיישבים בתוך התאים הסרטניים, תופסים שם את הכימותרפיה ומפרקים אותה. לחיידקים מאוד נעים ומפנק בתא הסרטני, סביבה מוגנת ממערכת החיסון שיש בה מעט חמצן. אז נוצר מצב שבו דווקא בתוך הגידול החיידקים מפרקים את הכימותרפיה, ובסוף היא פוגעת יותר ברקמות הבריאות מאשר בגידול הסרטני".
זה לא אומר שכל כימותרפיה שאתם או אדם קרוב אליכם טופלתם בה הייתה מיותרת בהגדרה. לא לכל גידול יש חיידקים, ואלה לא מפרקים כל סוג של כימותרפיה. ישנם מקרים מסוימים שבהם חיידקים מסוימים בגידול עלולים למנוע מהכימותרפיה להשפיע.
חייבים ניסוי דחוף
לאור הממצאים האלה, לכאורה ברור מה צריך לעשות: נטפל בחולים באנטיביוטיקה, ונשפר את התגובה שלהם לכימותרפיה. "למעשה, אחרי כל הרצאה שלי על הממצאים, התחלתי לקבל שאלות כמו 'אני חולה סרטן לבלב, האם לקחת אנטיביוטיקה?' ואמרתי - לא! רעיון גרוע! ראשית, לכל התערבות כזאת דרוש קודם כול ניסוי קליני. שנית, צריך למצוא את האנטיביוטיקה המסוימת שיעילה נגד החיידקים הללו. ושלישית, כי אנחנו עלולים לחסל חיידקים אחרים שדווקא עוזרים לנו במלחמה בסרטן. אז אמרתי, צריך לנסות את זה בצורה מסודרת".
הדחף לבצע את הניסוי גבר כאשר יצאו מאמרים מכמה בתי חולים במקביל, שהראו כי מטופלים בסרטן הלבלב שטופלו באנטיביוטיקה בשם ציפרו, מסיבות שאינן קשורות לסרטן, שרדו יותר מחולים שלא טופלו בה. לדברי שטראוסמן, "בבית החולים מאס ג'נרל, השרידות החמש-שנתית של חולי סרטן לבלב שאחרי הניתוח קיבלו אנטיביוטיקה עקב זיהום ביחד עם הכימותרפיה עלתה מ-15% לכמעט 50%".
שטראוסמן חלם לבצע ניסוי שבו יראה שמדובר לא רק במתאם אלא בקשר סיבתי, אך ידע שחברות התרופות לא יתמכו בו, כי התרופה ציפרו כבר גנרית ועולה פרוטות. אין מי שירוויח כסף משמעותי מהוספתה לפרוטוקול.
"הייתי כל כך מתוסכל. כתבתי לסגני הנשיא של מכון ויצמן פרופ' זיו רייך ופרופ' רועי עוזרי, אמרתי להם שאני חייב לנסות את המוצר על חולים, אבל אין לי סיכוי לגייס כסף. שאלו אותי כמה כסף צריך, אמרתי 150 אלף דולר. ובערך 10 דקות אחר כך התקשרו ואמרו לי, הכסף יועבר. היו לי דמעות בעיניים". בימים אלה נערך הניסוי בבית החולים שיבא בהובלת ד"ר טליה גולן וד"ר תמי בלר.
התופעה הזאת מוגבלת לסרטן הלבלב ולאנטיביוטיקה ציפרו?
"זו באמת שאלה ששאלנו במאמר שפרסמנו ב-2020, שהיה על שער Science, תחת הכותרת 'חיידקים בגידולים'. הצוות שלנו, שכלל את דבורה נוימן ואילנה לויתן, שתי פוסט-דוקטורנטיות במעבדה שלי, ואת נעם שנטל מהאוניברסיטה הפתוחה, לקח 1,500 גידולים, עם המון מנגנוני בקרה, וראינו שאכן, לכל סוגי הגידולים יש חיידקים, ולכל סוג גידול יש חיידקים אחרים. לא לכל גידול וגידול בכל אדם ואדם יש חיידקים. אבל לא היו סוגי גידולים שלא היו בהם חיידקים מעולם. הראינו שתמהילי החיידקים תלויים בגורמים רבים. היה למשל הבדל בין חולי סרטן ריאות מעשנים ולא מעשנים, בין חולי מלנומה שהגיבו לאימונותרפיה ולאלה שלא".
גם הפטריות מצטרפות
יש גם חדשות טובות. החיידקים גורמים להפרשה של חלבונים שמוצגים על גבי מעטפת התא על ידי מערכת החיסון, "וזה יכול לגייס תאים של מערכת החיסון דווקא לתקוף את הגידול", אומר שטראוסמן. "יש גם דברים רעים שעושים החיידקים, אבל זה דווקא דבר טוב".
ואז עלתה המחשבה, בכל מקום בגוף שבו יש חיידקים, יש גם פטריות. "מיפינו 17,000 גידולים, ומצאנו פטריות במגוון רחב שלהם. עבדו איתי הדוקטורנטית ליאן נרונסקי-חזיזה ופרופ' צחי פלפל. כמו לגבי החיידקים, הראינו שלכל סוג גידול יש פטריות אחרות, והראינו קורלציה חזקה בין סוג הפטריות בגידולים לשרידות החולים, אפילו יותר מהקשר עם החיידקים".
היום נראה שהקונצנזוס הוא שיש חיידקים בגידולים.
"מאות מאמרים יצאו בשנים האחרונות. זה תחום שמתפוצץ בעולם, ואני מקבל מאמר חדש לסקירה כל יום. המיקרוביום של הגידול הוא שחקן חדש ברפואה שלנו, שיכול להשפיע על כל דבר כמעט. עמידות לתרופות, מערכת אימונית, גרורות. כל דבר צריך להיחקר כעת תחת העדשה החדשה הזאת".
אילו ממצאי מפתח נוספים יש?
"כל הזמן מוצאים מאפיינים חדשים של חיידקים שמשפיעים על הגידול. מתחילים למצוא חיידקים שהם טובים או רעים לגידולים, וחיידקים שמגיבים טוב או רע לסוגים שונים של תרופות. גם אנחנו זיהינו חיידקים 'טובים', ומתכוונים לייצר אותם במעבדה לטובת ניסוי קליני, כחברה מסחרית שמקורה במעבדה שלנו".
הביקורת הייתה מוגזמת
נראה שגידולים סרטניים אכן ייחודיים בכמות החיידקים והמזהמים ששוכנים בהם, אבל עכשיו מתברר שגם באיברים נוספים יש חיידקים. אולי לעתים רחוקות יותר מאשר בגידולים ובכמות קטנה יותר, אבל הם שם.
"רוב האנשים שחוקרים את נושא המיקרוביום עובדים על המעי, שבו באמת נמצאת המאסה של החיידקים שקיימים בגוף שלנו. אבל החשיבות של המיקרוביום שאנחנו מצאנו נובעת מהמיקום שלו", אומר שטראוסמן, שבימים אלה מפתח יישומים מסחריים נוספים לטכנולוגיה שלו.
"היום כבר קיימות שיטות לפענח את הרצף של הגידול ולהתאים את התרופה אליו. אנחנו אומרים, בואו נעשה יותר מזה. פיתחנו טכנולוגיה שלוקחת פרוסה של סרטן ושומרת אותה כמו שהיא, עם כל מה שאנחנו יודעים ולא יודעים. אפשר לטפל בפרוסה באמצעות תרופות שונות, ולראות למה הגידול מגיב, ובאמת רואים שגידולים שונים מגיבים לתרופות שונות. האם זה בגלל חיידקים? פטריות? משהו אחר שלא חשבנו עליו? זה מעניין מאוד, אבל קודם שתהיה לנו התשובה הפרקטית".
אני מבינה שביטול המאמר שקבע שניתן לאבחן סרטן לפי הסביבה החיידקית שלו היה מכה לתחום.
"המאמר נכתב על ידי מדענים מצוינים, בראשות פרופ' רוב נייט והדוקטורנט שלו גרגורי פור מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו. אף אחד לא טען שהם רימו, אלא רק שיש טעויות. הטענה נגד המאמר היא שהיום אנחנו יודעים לנקות את הגנום האנושי טוב יותר, וחלק מה-DNA שהוא ייחס לחיידקים הוא DNA אנושי. אבל יש משהו לא הוגן בלקחת עבודה מ-2018 ולשפוט אותה בכלים של 2024. במאמר חדש שלו, פור הראה שאם מנקים את הנתונים בכלים של 2024 טענות המאמר העיקריות עדיין עומדות. כלומר, הכותרת של מאמר הביקורת, שהייתה 'ניתוח חדש של הנתונים מפריך את הממצאים', היא מוגזמת".
לדברי ערן סגל, פרופסור לביולוגיה חישובית במכון ויצמן למדע, "החוקרים התנגדו לביטול המאמר. עורכי Nature הם שהחליטו בשבילם. יש כמה דברים שהם עשו לא נכון בדיעבד, אבל העיקרון של המאמר נכון. ואת הנוכחות של חיידקים בגידולים הראו מעל כל ספק סביר, אם כי לא בעבודה הזאת".
לדבריו, נוכחות חיידקים בגידולים יכולה לפתוח אפיקים חדשים לפיתוח תרופות. "אחד המחקרים מצא שגם אם מזריקים לעכברים חיידקים בזנב, הם מוצאים את דרכם אל הגידול הסרטני. אפשר לחשוב על החיידקים האלה כנשאים פוטנציאליים של תרופות".
האם אפשר להבין מזה שאולי חיידקים בכלל גורמים לסרטן?
"לא הייתי הולך עד כדי כך רחוק, אבל החיידקים משחקי תפקיד בכל דבר, וכנראה גם בזה".