ניסוי באנטיביוטיקה. בינתיים המחקרים נשארים בגבולות המעבדה בלבד / צילום: Shutterstock
"אם לא תהיה אנטיביוטיקה, כל תחומי הרפואה יושגו לאחור", אומרת פרופ' מיכל פאול, מנהלת המכון למחלות זיהומיות בבית החולים רמב"ם. "יהיה הרבה יותר קשה לטפל בפציעות אם הן יזדהמו. דלקות עיניים או אוזניים יהפכו לאירוע מסוכן. אי אפשר יהיה לטפל בסרטן או לבצע השתלות תוך שימוש בתרופות מדכאות חיסון. ניתוחים יהפכו מסוכנים הרבה יותר".
● "לתקוף את לבנון? כל תשתיות החשמל הרוסות גם ככה"
● יותר נשים עובדות היום מאי פעם. אבל יש להן משרה כפולה
התסריט שמציגה פרופ' פאול אולי נשמע עד לא מזמן מעט דמיוני, אבל כש־1.27 מיליון בני אדם ברחבי העולם מתים מעמידות חיידקים לאנטיביוטיקה כבר היום - מתברר שאנחנו לא מאוד רחוקים משם. אם נמשיך במסלול הזה, ב־2050 צפויים למות מכך כ־10 מיליון בכל שנה. "אחת הטרגדיות בתהליכים שקורים לאט היא שאנחנו לא מצליחים לראות את השינוי, כמו צפרדע בסיר", אומר ערן אדן, מנכ"ל וממייסדי חברת מימד (MeMed), המפתחת בדיקה שעוזרת להפחית את השימוש באנטיביוטיקה. "הטיטאניק הזאת ממשיכה לשוט בבטחה לעבר הקרחון".
ובכל זאת, זו לא הולכת להיות כתבה מפחידה בהכרח. אף שהבעיה הולכת ומתרחבת, הצורך הגדול למצוא פתרון גם העמיד עם השנים פרץ של יצירתיות. השאלה, כרגיל, היא כלכלית - כיום אין מספיק תמריצים שגורמים לחברות לפתח אנטיביוטיקות חדשות. החיידקים כרגע אכן מנצחים אותנו, אבל התמריצים יכולים להשתנות ולהביא גם פריחה כלכלית לתחום זנוח. זה בדיוק מה שקרה בענף החיסונים, שכבר ננטש בידי חברות גדולות ובקורונה זכה לרנסנס. האם יבוא גם היום שבו האנטיביוטיקה תהיה הדבר החם הבא?
החברות כבר לא משקיעות
"כבר בשנות ה-40 של המאה ה־20, כשהתחילו לפתח את האנטיביוטיקה, החלה להתפתח בעיית העמידות", אומר פרופ' אריאל קושמרו, ראש המעבדה לביו־טכנולוגיה סביבתית באוניברסיטת בן גוריון. העמידות נובעת מהעובדה שחיידקים מתחלקים מהר מאוד, צוברים מוטציות ולכן תמיד יהיה חיידק שהוא קצת שונה מהשאר ועלול להיות עמיד.
"ומה שמסבך עוד יותר את התמונה", מסביר קושמרו, "הוא שלפעמים חיידקים מעבירים מטען גנטי לחיידקים אחרים שהם פוגשים. כלומר, ברגע שחיידק אחד פיתח את העמידות, אפילו אם הוא בעצמו לא תוקפני או אלים, הוא יכול להעביר אותה לאחד אחר שכן תוקפני".
בעקבות כך אנטיביוטיקה חדשה שומרת על האפקט שלה רק עשור או שניים. בעבר הוחלפו הווריאציות הקיימות בחדשות, אבל כבר עשרות שנים שלא מגיעות לשוק אנטיביוטיקות חדשות באמת, אלא רק גרסאות של מנגנונים קיימים.
הסיבה לכך נעוצה במאפיינים הייחודיים של השוק, שהם אתגר כלכלי עבור המפתחים. ראשית, הביקוש לאנטיביוטיקות חדשות נמוך יחסית. אם אדם מגיע לבית חולים עם זיהום שלא עובר - סביר להניח שינסו עליו אנטיביוטיקות רבות וישנות כדי לוודא שממצים את הפתרון הזול, ורק אם הכול ייכשל יוציאו מן הכספות את הסוג החדש. למעשה, הסיכוי שמשהו יעבוד גבוה - אנשים שאצלם נכשלו כל סוגי האנטיביוטיקה הם היום רק כ־1% מכלל נוטלי התרופה. לכן השוק שנוצר קטן יחסית, וגם התשלום שחברות הביטוח מוכנות לשלם במקרה הזה הוא מוגבל.
מלבד הסקטור המצומצם שאליו פונות התרופות החדשות, צריך לומר שגם לא מדובר בלקוחות חוזרים או כאלה שממשיכים עם המוצר זמן ממושך. השימוש באנטיביוטיקה יעילה הוא קצר מועד. אם היא פועלת היטב, היא אמורה לחסל זיהום בתוך כמה ימים עד כמה שבועות. זאת לעומת תרופות לטיפול במחלות כרוניות כמו השמנה, כולסטרול או דיכאון, אותן אמורים ליטול כל החיים. זה המודל שחברות התרופות מרוויחות עליו באמת.
בעקבות כך רוב החברות הגדולות מכרו את חטיבות האנטיביוטיקה שלהן. והסטארט־אפים? אדן מציין כי בשנים האחרונות חברות המפתחות אנטיביוטיקה בעזרת כלי AI דווקא צצות כפטריות אחרי הגשם, אבל רובן גם צריכות לפתח תרופות למחלות נוספות, כדי להצדיק את עצמן כלכלית. כך למשל, חברת Microbiotix אמנם מפתחת תרופה לטיפול בעמידות באנטיביוטיקה אצל חולים בדלקת ריאות, באמצעות מנגנון שמשבש את התקשורת בין חיידקים, אך המוצר המוביל שלה הוא תרופה נגד המחלה הוויראלית CMV בחולים אחרי השתלה.
באופן כללי העמידות לאנטיביוטיקה משתנה במקומות שונים בעולם. "רוב התמותה ממחלות זיהומיות היא במדינות עניות", אומר אורי גופנא, פרופסור מן המניין בבית הספר שמוניס לביו־רפואה וחקר סרטן באוניברסיטת תל אביב. "לא כי אין להן אנטיביוטיקה בכלל, אלא כי הן עושות בה שימוש לא מושכל. כשאת בהודו ויש לך פתאום שלשול, יכולים לתת לך קוקטייל אנטיביוטיקה עוצמתי מאוד, בלי מרשם. במצב כזה העמידות היא בלתי נמנעת".
ולמרות שהבעיה נפוצה יותר במקומות נחשלים, הרי שכל העולם בסופו של דבר מחובר. "גם בקורונה אנשים בעלי מערכת חיסונית חלשה בדרום אפריקה יצרו לנו וריאנטים שהפכו לבעיה עולמית", מזכיר פרופ' גופנא. כך, גם בישראל זיהומים נרכשים במערכת הבריאות הם גורם תמותה ל־6,000-4,000 מטופלים בשנה.
מטבע הדברים בתי חולים הם סביבות עשירות באנטיביוטיקה ולכן גם בחיידקים עמידים לה. "כרופאת מחלות זיהומיות ברמב"ם אני מטפלת באופן קבוע בחולים עם זיהומים עמידים", אומרת פרופ' פאול. "בעשור האחרון אנחנו רואים יותר מאי פעם, זיהומים שמנצחים אותנו למרות כל מה שאנחנו מנסים לעשות. זה יכול לקרות לכל מי שרמת החיסון שלו ירודה יותר - מטופלים בסרטן, אנשים אחרי ניתוח, חיילים פצועים - כלומר לאו דווקא אנשים שהיו מתים ממילא, בלי הזיהום".
פתרונות שיושבים על המדף
ולמרות שרוב החברות הגדולות זנחו את התחום, והסטארט-אפים פחות שם, עדיין יש פתרונות שיושבים על המדפים. אפשרות אחת להתמודדות עם הבעיה למשל היא להרוג את החיידקים בדרכים שיקשו עליהם לייצר עמידות באמצעות שינוי גנטי. "נניח, אם אנחנו הורגים אותם עם כוח פיזיקלי שעושה להם חורים בממברנות (קרום התא - ג"ו), אז אין שום שינוי גנטי שייצור מצב שבו לא יהיו להם ממברנות", אומר קושמרו.
את החיידקים אפשר גם להרוג באופן קצת פחות קטלני ורחב, באמצעות בקטריופאג'ים. אלה הם וירוסים שפיתחו יכולת לתקוף חיידקים, כחלק מהמלחמה הכללית בעולם החי, והם בדרך כלל מתבייתים על חיידקים מסוימים. פרופ' רותם שורק ממכון ויצמן הוא אחד המובילים בתחום הזה, ואפילו הוקמה חברה על בסיס הפיתוחים שלו בשם ביומיקס, המשלבת יכולות חישוביות מתקדמות כדי להבין אילו חיידקים בדיוק יש לתקוף בתמהיל כדי לשפר אותו.
החברה בשלב הניסויים הקליניים הראשוניים ונסחרת לפי שווי של 23 מיליון דולר בתל אביב ובנאסד"ק. המוצרים המתקדמים ביותר שלה מיועדים לטיפול בזיהומים אצל חולי סיסטיק פיברוזיס ובפצעים של חולי סוכרת.
יש לציין שטיפול באמצעות בקטריופאג'ים, במסלול עוקף חברות תרופות, כבר קיים בישראל. "זה פרויקט שמוביל פרופ' רונן חזן מהאוניברסיטה העברית, שמטפל כך רק באנשים ספורים בכל שנה", אומר פרופ' גופנא. "אחרי שכל הטיפולים האחרים נכשלו, הוא מפעיל נוהל שמאפשר לו להשתמש בזה. אנשים נרפאו בזכות הטיפול הזה".
ומה לגבי חיסונים? פרופ' גופנא מציין שבגלל שהחיסונים הם מודל עסקי סביר מבחינת החברות (בעיקר בגלל הקורונה), הרי שניתן יהיה אולי לפתח גם כאלה נגד זני חיידקים עמידים מסוימים. פרופ' פאול מציעה לפתח קוקטייל נוגדנים נגד החיידקים הללו ולתת אותם כטיפול מונע לפני כניסה לניתוח או תהליך הנשמה, שתי סיטואציות מסוכנות לזיהומים.
נוסף על כך, בתקופת הקורונה התגלה מנגנון מעניין שמאפשר "לשגע" את החיידקים עד כדי חיסולם. כך למשל, חברת מרק האמריקאית פיתחה תרופה נגד קורונה שהסתבר שפועלת באמצעות האצת ייצור המוטציות בווירוס. גם עם החיידקים אנחנו יכולים לשחק את המשחק הזה. רציתם לעבור מוטציות? קחו מוטציות על סטרואידים. זה נשמע מפחיד, אבל אם מאיצים את המוטציות, לפעמים הווירוס משתנה כל כך שהוא לא יכול לפעול.
התרופה של מרק עברה ניסויים קליניים כמקובל, שהראו שהיא בטוחה לשימוש ברמת האדם הבודד. עם זאת, פרופ' יצחק פלפל, ראש המחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, מעלה נקודה ששווה לשים אליה לב. "מה עם האוכלוסייה כולה? האם אנחנו עלולים לדחוק כאן להתפתחות של זן עמיד במיוחד? כשחשבנו על השאלה הזאת הבנו שבעצם זה נכון לכל האנטיביוטיקות, החיסונים והתרופות לסרטן - צריך לבדוק גם את הבטיחות המיידית שלה וגם את הבטיחות האבולוציונית".
ואולי לא חייבים להרוג אותם?
עד כה עסקנו בפתרון הריגת החיידקים, אך יש גם כאלה שמנסים לפעול בדרך אחרת, שפשוט תהפוך אותם ללא אלימים. כך לא תתקיים סלקציה אבולוציונית, ואז לחיידק ייקח הרבה יותר זמן לעקוף את המנגנון החדש, או שאולי לא יהיה לו צורך לעקוף אותו בכלל.
אגב, זה יהיה גם טוב למיקרוביום, תמהיל החיידקים האנושי. "כל אנטיביוטיקה קיימת וכל מה שנמצא בצנרת הפיתוח הורג את כל החיידקים או קבוצות גדולות של חיידקים. זו אינה פגיעה ספציפית", אומרת פרופ' נטע סל־מן מהמחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה באוניברסיטת בן גוריון. "המיקרוביום שלנו יודע להתאושש ולחזור פחות או יותר למצב היציב שלו, אבל לא לגמרי. אצל ילדים מתחת לגיל 5, המיקרוביום עדיין לא יציב, ולכן יש חשש ששימוש באנטיביוטיקה יערער את המערכת שלהם עוד יותר. אני לא מתכוונת לאנטיביוטיקה שנותנים לילד נגד דלקת אוזניים, אלא לאנטיביוטיקות בכמויות גדולות שנותנים לילדים מאושפזים. הרופאים כבר מכירים את הבעיה ומנסים להימנע ככל האפשר מטיפול כזה שלא לצורך. פעם זה היה על הדרך".
כדי לבחון אפשרויות חלופיות להריגה, פרופ' סל־מן מנסה להבין מה בכלל גורם לחיידק להיות תקיף מלכתחילה. "הרי בעיקרון פרזיט לא אמור לחסל את המאכסן שלו. מה רע לחיידקים אצלנו? המעי האנושי הוא מקום נהדר להיות בו חיידק, לעומת סתם להיות בקרקע למשל. הם מקבלים בו אספקה סדירה של אוכל, טמפרטורה יציבה וחמימה לעומת קור וגשם, ובמעי גם אין תגובה חיסונית לחיידקים. לכן גרה שם כמות מטורפת של חיידקים, בערך 10 בחזקת 13".
אז מה באמת גורם להם להיות מזיקים, ואיך בעצם הם יוצרים את הנזק בפועל?
"החיידקים נמצאים בסביבה תחרותית מאוד. הם מפרישים רעלנים לפעמים כדי לפגוע זה בזה, או שהם יוצאים מהמעי כדי לתפוס נישות יותר פנויות. אבל אז הם מעוררים את התגובה החיסונית, וכדי להימנע מכך הם לפעמים נכנסים לתוך התא, שם מערכת החיסון לא עובדת. הם מנסים לדכא אותה שם, כדי להתחבא ממנה, ולפעמים הם יוצרים כך נזק בטווח הארוך, או שדווקא בגלל שמערכת החיסון פועלת נגדם נוצרת דלקת. לפעמים פשוט הכמות של החיידקים תופסת מקום ברקמה, וזה מה שיוצר את הנזק".
אז מה אפשר לעשות כדי להילחם בחיידקים בלי להרוג אותם?
"ניקח למשל את החיידק בשם ויבריו כולרה שגורם לשלשול מאסיבי שעשוי להגיע גם למוות. הוא מפריש חומר רעיל שגורם לתופעה. אם אני יכולה לחסום בגוף את הקולטן שמגיב לאותו רעלן, אז כבר עזרתי לחולה. ואם אני יכולה למנוע מהחיידק להפריש את הטוקסין, אז לחיידק הזה אין יתרון על הסביבה שלו, ואולי חיידקים אחרים יחסלו אותו. התחרות תהרוג אותם, או שהם יצאו לחפש סביבה אחרת בלי תחרות".
מערכת אחת שעליה עובדת פרופ' סל־מן נקראת מערכת מטיפוס 3 (Type 3). "זו מערכת מגניבה מאוד של מחטים זעירות שבהן משתמשים החיידקים כדי להחדיר לתא המאכסן כל מיני חלבונים שמשנים את המבנה שלו, וככה הם מצליחים להיות קרובים מאוד לתא המאכסן ולשאוב ממנו חומרי מזון, אבל זה גם גורם לו נזק. אנחנו לומדים את המערכת הזאת כדי להבין מה מעכב אותה ואיפה אפשר להתערב. זו מערכת מאוד מורכבת. אמנם במקרה הזה ספציפית החיידק לא ישרוד בלי זה, אך זה ימנע הרג מאסיבי של כל החיידקים וייצור פחות לחץ אבולוציוני הבורר את העמידים יותר".
הפתרון בכלל נמצא בפלפל?
במעבדתו של קושמרו באוניברסיטת בן גוריון מצאו מקור לא צפוי לחומר שיכול אולי לקחת על עצמו את המשימה הזאת: פלפל ארוך. לא מדובר בפלפל שושקה החמוד שהופיע בשנים האחרונות בסופר שלנו, אלא בצמח אחר, קרוב משפחתו של הפלפל השחור. לנשנש אותו בכמויות סבירות כנראה לא יעזור לכם נגד זיהום פעיל. דרושים הפקה של מולקולה ספציפית מתוך הפלפל ושינוי כימי קטן שלה, כדי שתהפוך למולקולה המשבשת את התקשורת בין חיידקים.
חיידקים הם חיות חברתיות, וכשהם חיים בקהילה הם הרבה יותר אפקטיביים - גם נגדנו. "זה נקרא תקשורת מניין", מפתיע קושמרו. "אם הם מגיעים לכמות מסוימת, הם מתחילים לסנכרן את עצמם לפעילות משותפת; לכל אחד מהם יש תפקיד, ורק כך הם מצליחים לייצר רעלנים".
אם כך, כל מה שצריך זה קצת פילוג ושיסוי. "אנחנו משבשים את התקשורת ביניהם באמצעות מולקולות שתופסות בדרך את אותם חומרים שבאמצעותם הם מתקשרים", מסביר קושמרו. "כך החיידק לא יודע שהוא בקבוצה, הוא לא מייצר רעלנים ושכבות הגנה ולמערכת החיסון יהיה הרבה יותר קל להתמודד איתו".
עוד פקטור שאפשר להתערב בו יחסית בקלות הוא התזונה. "לפעמים כמה חברים יוצאים לאכול באותו המקום, ורק אחד או שניים חוטפים קלקול קיבה", אומרת פרופ' סל־מן. זה כנראה קשור לתמהיל המיקרוביום שלהם. אנחנו יודעים שתזונה משנה את תמהיל חיידקי המעי, וכבר הבנו שהתמהיל הזה קריטי לשאלה אילו חיידקים ינצחו בתחרות. בטח לא תתפלאו אם נאמר לכם שאותה תזונה עשירה בפירות וירקות ודלה בסוכרים מעובדים, כנראה גם מועילה לעמידות המיקרוביום בפני חיידקים לא טובים.
נוסף על כך, אפשר להתערב באמצעות מזון באופן יותר ספציפי. "גילינו כי חיידקי אי קולי וויבריו כולרה משתפים פעולה ביניהם, אבל גם יש חיידק מסוים במיקרוביום שמפריע לתקשורת הזאת והוא מיוצר מרכיבי מזון, שאם אכלתי אותם אני אחלה פחות או יותר. כל הקשר הזה בין מזון לפתוגנים נחקר היום חזק מאוד, ואולי בעתיד תהיה תזונה מיוחדת להתמודדות עם חיידקים עבור מי שמערכת החיסון שלו חלשה".
פתרון נוסף שאולי יהיה אפשר להשתמש בו בעתיד קשור לטכניקה שבה החיידקים מגנים על עצמם. "פרופ' נטלי בלבן מהאוניברסיטה העברית עשתה על זה מחקר רב", מסביר פלפל. "רוב האנטיביוטיקות פועלות על תאים כשהם מתחלקים. אז החיידקים אומרים כזה דבר - 90% מאיתנו יתחלקו כדי להתרבות, 10% לא יתחלקו ויהיו עתודה למקרה שתגיע אנטיביוטיקה מסוג זה. איך מחליטים מי להתרבות ומי לעתודה? ישנו תהליך של מעין הטלת מטבע. כעת ייתכן שמצאו את החומרה של המטבע הזה, ואז אולי אפשר להתערב בה כך שהחיידקים כולם יבחרו את אותו הצד, או לא יתחלקו בכלל. שתי האופציות טובות לנו".
"מוטרדים מהירידה בתקציב"
אז מתי יהיו כל המוצרים הנהדרים הללו בשוק? בינתיים זה מחקר מעבדתי בלבד. "אנחנו צריכים כל הזמן כסף למחקר בסיסי ואנחנו מוטרדים מהירידה בתקציבים הממשלתיים בעקבות המלחמה", אומרת פרופ' סל־מן.
מה אפשר לעשות בינתיים, עד שיפותחו אנטיביוטיקות חדשות?
קושמרו: "אסטרטגיה אחת היא ניהול השימוש באנטיביוטיקה. מנסים למשל להשית רגולציה על האנטיביוטיקה הניתנת בתעשיית הבשר, אבל זה הולך לאט מאוד. ישנו תהליך של חינוך לרופאים ולמטופלים לא לבקש ולא לתת אנטיביוטיקה אם לא יודעים שהיא דרושה, לא לתת אותה בכל הזדמנות ליתר ביטחון".
פרופ' סל־מן: "מה שאנחנו עושים במעבדה הוא לשפר את שיטות הדיאגנוסטיקה, כדי לאתר את החיידק המסוים שיש לאדם באופן מיידי, במקום הצורך לשלוח אותו לתרבית. טיפול מוקדם ומדויק מונע שימוש יתר באנטיביוטיקות הלא נכונות, וגם מאפשר טיפול כשקהילת החיידקים עוד קטנה יותר, וכך אפשר להשיג יעילות רבה יותר בכמות נמוכה יותר של אנטיביוטיקה".
והנה פתרון שנראה קל, אבל אולי הוא הקשה והיקר מכולם. "זיהומים בבתי חולים קשורים בתנאי הצפיפות והניקיון, ובשני המישורים הללו המצב שלנו הולך ומחמיר", אומרת פרופ' פאול. "המחסור במיטות אשפוז וצוות איכותי בבית החולים, כולל צוות ניקיון, עולה למערכת המון בסופו של דבר ועולה לאנשים בחייהם ובאיכות חייהם. לפעמים חייל פצוע נכנס לבית חולים ועובר טיפולים מתקדמים מדהימים שיכלו להציל את חייו, והכול הולך לטמיון כי הוא חטף חיידק באשפוז".
מה האדם הרגיל יכול לעשות בחייו לגבי בעיית האנטיביוטיקה?
פרופ' סל־מן: "הציבור כולו צריך להפחית בשימוש באנטיביוטיקה אבל חשוב להדגיש שאם את ספציפית לא תשמשי בה לאורך חייך, זה לא אומר שהיא תעבוד אצלך כשיהיה צורך".
לסיכום, מעט אופטימיות. ב־26 בספטמבר תיערך באו"ם פסגה שבה ידונו בפעם השנייה בנושא העמידות בפני האנטיביוטיקה. הדגש יהיה מציאת מקורות להשקעה בפתרונות, ובסופו צפויה הצהרה ברורה ומעשית שתפרוס חזון משותף לכל המדינות והסקטורים הרלוונטיים לתחום. "השינויים אמנם אטיים מאוד, אבל המודעות הולכת וגדלה", אומר אדן.