פרופ' ינון בן נריה במעבדה / צילום: ברונו שרביט
בשנת 1987, כשפרופ' ינון בן נריה חזר מארה"ב לישראל ולאוניברסיטה העברית, הוא התחיל מחקר ששם אותו על המפה של חקר הסרטן. הגילוי שלו הוביל בהמשך הדרך לפיתוח של גליווק, אחת התרופות המצליחות לטיפול בסרטן הדם. פרס ישראל מוענק לו השנה עבור מחקר זה ומחקרים נוספים שעשה מאז ועשויים להפוך לתרופות אחרות פורצות דרך לסרטן.
● חזית המדע | הסרטון שזכה למאות מיליוני צפיות והתגלית של החוקרים
● חזית המדע | עצירת הזדקנות וטיפול בהתמכרות: מתברר שהתרופות החדשות נגד השמנה לא רק מרזות
בראיון מקיף ראשון לאחר ההודעה על קבלת פרס ישראל לחקר הרפואה, הוא מספר על הדרך לגילוי, על תחושת הפספוס שהתרופה בסופו של דבר לא פותחה בישראל ועל ההזדמנות שיש עכשיו לישראל להחזיר חוקרים לארץ.
"המשקיעים לא רצו, לא היה עם מי לדבר"
בן נריה, שצפוי להציג את מחקריו החדשים בכנס Biomed 2025, שייערך בתל אביב בחודש מאי, לוקח אותנו אל פריצת הדרך הראשונה. הוא ושותפיו למעשה הראו שמחלת הלוקמיה נובעת ממעין "תאונה" במח העצם. "ישנה חלוקה לא טובה של התא, שבעקבותיה מתחברים בטעות שני כרומוזומים במח העצם ונוצר חלבון איחוי", הוא מסביר. "החלבון הזה בעייתי, אבל אפשר לפתח תרופה שמעכבת אותו וכך הורגת את התאים הסרטניים. זה מה שעשינו".
בגילוי הזה של מנגנון חלבון האיחוי היה מעורב גם פרופ' אלי כנעני ממכון ויצמן. לאחר מכן גילו בן נריה, שותפו פרופ' אלכס לויצקי וסטודנטים מהמעבדה שלהם מולקולות שיכולות להשפיע על המנגנון הזה.
אז איפה התרופה הזאת היום?
"האוניברסיטה העברית ביקשה למסחר אותה, אבל המשקיעים הפוטנציאליים חשבו שהשוק ללוקמיה מסוג CML קטן מדי. לא היה עם מי לדבר".
בן נריה חשב כבר אז שמדובר בטענה אבסורדית. "הפוטנציאל של המנגנון הזה הובן די מהר, ובחוגים המדעיים התרופה נחשבה לקסם. אבל אחרי שלא נמצאו משקיעים, האוניברסיטה לא יכלה עוד לתמוך בפטנט".
מי שהתלהבה הייתה חברת נוברטיס, שהמחקר של בן נריה עזר לה להבין מה יש בידה. "הם פיתחו אז את התרופה גליווק, וכאשר ראו את העבודה שלנו, הם הבינו שאפשר להשתמש בה לטיפול ב־CML, והשאר היסטוריה".
מחלה שבעבר הובילה למותם של רוב החולים בתוך ארבע שנים הפכה למחלה כרונית במדינות שיש בהן נגישות לתרופה. חלק מהמטופלים נוטלים את התרופה כל חייהם, שיכולים להיות ארוכים. חלקם לא צריכים לקחת את התרופה אלא נכנסים לרמיסיה ארוכה מאוד. יש אפילו שיעזו לומר ריפוי.
"תרופות ספורות בלבד יכולות באמת לרפא סרטן ולא רק להאריך חיים", אומר בן נריה. "ניתוחים להוצאת הגידול, השתלות מח עצם - אלה לפעמים פרוצדורות מרפאות. אבל ממש לרפא באמצעות תרופה? זה נדיר ביותר. וזה מה שעושה גליווק".
עוד דבר שהיא עשתה זה להכניס לנוברטיס עשרות מיליארדי דולרים. שום דבר מזה לא הגיע לבן נריה או לאוניברסיטה העברית. שמו אף הושמט מרוב תיאורי ההיסטוריה של פיתוח התרופה בעולם, אף שלאורך השנים גם קיבל פרסים על תרומתו לפיתוחה, ממי שיודע.
הגישה שהובילה לפיתוח גליווק רלוונטית לסוגי סרטן נוספים?
"נמצאו עוד סוגי סרטן שיש בהם חלבון איחוי שכנראה מאתחל את התהליך, אבל לא תמיד אפשר לעכב אותו".
"חוקר צרעות אימץ אותי. נעקצתי המון, היה כיף"
בן נריה, מתברר, החל את הקריירה המדעית שלו בגיל צעיר. "גדלתי בתל אביב, למדתי בתיכון עירוני ד', ושם נדרשתי להגיש פרויקט מחקר בביולוגיה, מה שהיום נקרא ביוטופ. התגלגלתי לאוניברסיטת תל אביב, לבית הצרעות, והצעתי את עצמי כעוזר למחקר בהתנהגות צרעות. חוקר בשם יעקב ישי אימץ אותי".
שי מוכר אולי לציבור מהרצאותיו באוניברסיטה המשודרת על הצרעה המזרחית ומהניסוי שהגה ונשלח לחלל, שבו נבחנה השאלה באיזה כיוון יבנו הצרעות את הקן שלהן בהיעדר כבידה. חוקר הצרעות הבכיר זיהה כבר אז את הכישרון המדעי בנער התל אביבי ולקח אותו לחפש קני צרעות ברחבי הארץ.
"נעקצתי המון. היה כיף", מסכם בן נריה את החוויה. "הייתה בזה סכנה, אבל בסוף פיתחנו טכניקה, לסמן את מיקום הקנים ביום. זה דרש עבודת מודיעין רבה. סימנו אותם בדגל קטן, ובלילה, כשהצרעות ישנות, חזרנו לאסוף את הקן. היינו לוקחים אותן הביתה בצידנית, וכך יכולנו לעקוב אחריהן בבית הצרעות. אני לא יודע אם הוא עוד קיים".
עם סיום לימודיו התיכוניים נרשם בן נריה לעתודה רפואית, אך העניין שלו במחקר הוביל אותו למעבדה של חוקר מוכר נוסף, פרופ' יורם לס. "הדברים שהוא אמר בקורונה היו קצת יוצאי דופן", אומר היום בן נריה. "הוא בעצם רצה לאזן מעט את הפאניקה, אבל זה לא כל כך התקבל בהבנה". במעבדתו של לס חקר בן נריה מוחות של צפרדעים.
"נמשכתי מיד לאימונולוגיה", הוא מספר. "זה אחד התחומים המתפתחים ברפואה כבר שנים רבות, והקשר בינה לבין סרטן היה מסקרן. תהינו כבר אז מדוע מערכת החיסון לא תוקפת את הסרטן".
בן נריה סיים את לימודי הרפואה מהר מהמתוכנן, ובשנה שנותרה לו עד הגיוס הצטרף למעבדה של ד"ר דוד גבעול ממכון ויצמן. "מצא חן בעיניו רעיון שהיה לי אז, שלפיו סרטן הדם הוא אולי ביטוי של עודף תגובה אימונולוגית, אבל בסופו של דבר כשהגעתי למעבדה שלו, הוא הפנה אותי לפרויקטים אחרים".
בן נריה התגייס לצה"ל כרופא ושירת חמש שנים כחובש קרבי. אחרי השירות ודוקטורט במעבדה של גבעול, המשיך בן נריה לארה"ב לפוסט דוקטורט ב־MIT. שם החל לחקור את סרטן הדם מסוג CML אצל חתן פרס נובל דיוויד בילטמור.
אתה מספר על ההישגים המרשימים הללו בשוויון נפש.
"טוב, זו היסטוריה די ותיקה".
"מעדיף להתמקד במחקר ולא להקים חברה"
אחרי המחקר פורץ הדרך שהוביל לפיתוח גליווק, המשיך בן נריה להקדיש את הקריירה המדעית שלו לחקר הקשר בין מערכת החיסון לסרטן. "בשנים האחרונות, המחקר בתחום הזה התפתח בצורה מטורפת, אחרי שנים של הסתייגויות", הוא אומר. "בכנס השנתי של האגודה האמריקאית לסרטן, חצי מההרצאות עסקו בקשר בין סרטן למערכת החיסון".
את הדרך פרצו תרופות כמו קייטרודה של מרק, שהצליחו לעורר את מערכת החיסון כך שתילחם טוב יותר נגד הסרטן. לצד תרופות כאלה ממשפחת ה־Checkpoint Inhibitors, נחקרות שיטות נוספות לשימוש במערכת החיסון נגד סרטן, כמו טיפולי ה־CAR-T, שבמסגרתם עורכים גנטית את תאי החיסון של המטופל מחוץ לגופו ומשיבים אותם אליו כשהם ערוכים לזהות ולחסל את הסרטן.
אלא שבעוד שבחלק מסוגי הסרטן טיפולים אימונותרפיים שינו את התמונה ללא היכר, בסוגים רבים אחרים לא היה שינוי משמעותי.
"בסוג הלוקמיה שאני מתמחה בו היום, לוקמיה מילואידית חריפה (AML), לא רואים הצלחות כל כך משמעותיות", מודה בן נריה.
כיום, בן נריה מפתח תרופה הפועלת בכמה מנגנונים במקביל. "כמו טיל מתפצל עם כמה ראשים", כהגדרתו. אחת המטרות של הטיל הזה קשורה למערכת החיסון. הפעלתה מובילה להפרשת חומרים בשם DAMPS (Damage Associated Molecular Patterns), המאותתים לסביבה על סכנה. "אנחנו מעריכים שהחומרים הללו גורמים לגיוס של תאי T (תאים של מערכת החיסון), ואלה באים ומסיימים את העבודה".
הפעם בן נריה היה נחוש לפעול אחרת כדי לא למצוא את עצמו שוב במצב שבו חברת ענק מרוויחה מגילוי שלו. "שכרנו חברה סינית והם עשו עבודה מעולה בפיתוח של מאות מולקולות וסקירת הפעילות שלהן, עד שהגענו למולקולה האחת שאנחנו רוצים לפתח כתרופה".
את התרופה עצמה מסחר לחברת BioTheryx האמריקאית. "בחרנו דווקא בחברה קטנה כדי לא לאבד את השליטה, ובתחילת הדרך הקשר איתה היה טוב. הבעיה היא שלחברות קטנות אין כסף. עם הזמן ההנהלה התחלפה ובחרה כיוון חדש. נכנסנו לאירוע הזה בתקופה לא כל כך טובה מבחינת הכסף שזמין לתחום פיתוח התרופות".
ביות'ריקס החזירו את הפטנט לאוניברסיטה העברית. "הם טוענים שהמשקיעים שלהם לא כל כך אוהבים את שוק ה־AML. כמובן גם על גליווק וה־CML אמרו שזה לא שוק, אבל אם התרופה מצליחה, פתאום החולים חיים יותר ונוטלים את התרופה יותר, ופתאום זה כן שוק, אפילו שוק ענק. בעיני לומר שלוקמיה זה לא שוק זאת צרות אופק. אבל זו דעתם".
המולקולה מוסחרה מחדש לחברת Edgewood Oncology האמריקאית. גם שם לא התלהבו משוק ה־CML, אבל כן מהמוצר. "אז הם לקחו את המולקולה שלנו לתחום הגידולים המוצקים, לתת־קבוצה של סרטן שד עם מוטציה מסוימת. אולי זה יצליח לעשות שם משהו. אבל אנחנו מבינים בלוקמיה ומנסים לקדם בינתיים את המוצר לתחום הזה בלי חברה, בשיתוף פעולה עם בית החולים סלון קטרינג בארה"ב".
אולי אם החברה הייתה ישראלית הקשר היה יותר טוב?
"מבחינת הכסף, זה עוד יותר קשה. הייתה קבוצה של משקיעים ישראלים שהתעניינו, אבל לקח להם קצת זמן לפעול ובינתיים האוניברסיטה כבר מסחרה את המוצר לאמריקאים".
חשבת להקים בעצמך חברה כדי לקדם את הפיתוחים שלך?
"קשה מאוד לנהל מעבדה עם מגוון רב של פעילויות וגם חברה. אני מעדיף להתמקד במחקר שהוא ברובו בסיסי, וללוות את הפיתוח מבחוץ, אם כי זה לא תמיד מצליח".
"מערכת החיסון יכולה גם לגרום וגם למנוע סרטן"
בן נריה מעדיף להקדיש את זמנו לגילויים חדשים ומלהיבים במעבדה שלו. "עם הזמן, מתברר שמוטציות שידועות כגורמות לסרטן נמצאות גם בתאים בריאים בשכיחות עצומה, שעולה עם הגיל. במעי, למשל, יש המון מהן, ובוושט בכלל - בגיל 70 רוב התאים בוושט נושאים מוטציות הנחשבות מאפיינות של תאי סרטן הוושט, אבל שיעור החולים בו נמוך מאוד.
"איך זה יכול להיות? מתברר שלא כל כך קל לייצר סרטן, וכנראה שבין המוטציה לבין היווצרות הסרטן קורים דברים נוספים שאנחנו לא כל כך מבינים עדיין".
לבן נריה יש השערה יוצאת דופן, שלמוטציות הללו יש גם תפקיד חיובי. לדוגמה, ייתכן שהן יכולות לדכא דלקת במעי. "לכן אולי אם נשקיע במניעת סרטן על בסיס מוטציות, כיוון מחקר שקיים היום, אולי בכלל ניצור נזק".
בן נריה גם לא ויתר עדיין על הרעיון שהיה לו כסטודנט צעיר והוביל אותו למעבדתו של גבעול במכון ויצמן - האפשרות שסרטן נגרם מעוררות יתר של מערכת החיסון. הוא הצליח להראות שמולקולה בשם NF-kB מע ורבת ביצירת דלקת טבעית, שיכולה להיות חלק מהמנגנון המוביל להיווצרות סוגים מסוימים של סרטן, למשל סרטן הכבד או סרטן המעי הגס. "מערכת החיסון יכולה לגרום לסרטן וגם יכולה למנוע אותו. אנחנו רק מתחילים להבין איך כל האלמנטים הללו מתחברים". גם מנגנון זה עשוי להיות מטרה לתרופות אנטי־סרטניות.
"אז עכשיו את מבינה למה אני לא רוצה לנהל חברה? מה שאנחנו עושים במעבדה מרתק מכדי לוותר עליו".
הבינה המלאכותית תאיץ את הפיתוח בתחום הסרטן?
"בהחלט, זה כבר קורה. הבינה המלאכותית חוסכת המון ניסוי וטעייה ויכולה לקצר בצורה משמעותית את כל העבודה שהחברה הסינית עשתה עבורנו ידנית רק לפני כמה שנים. עבור ישראל אלה אולי דווקא לא חדשות כל כך טובות, כי חסר לנו מאוד כוח החישוב, ואין לנו התשתיות הנדרשות כדי לנצל את המהפכה הזאת באופן אופטימלי. אין מספיק כסף. אפילו אם כל האוניברסיטאות יתאגדו, הן לא יכולות להתחרות בתחום הזה מול החברות הגדולות".
"קליטת סטודנטים סינים תחזק את המדע בארץ"
מה אתה חושב על הקיצוצים שמוביל ממשל טראמפ בארה"ב בתחום המדע?
"יש בכך גם הזדמנויות לישראל, כי לארה"ב כעת יותר קשה לקחת את האנשים שלנו. יש לי קולגה שהייתה אמורה להקים מכון מפואר לחקר תאי הגזע בקולומביה, והכול נעצר כי התקציב הוקפא, וכעת חוקרת ישראלית מאוד מבוקשת יכולה לחזור לארץ. לישראל עדיין יש קשרים טובים וגם תקציבים נאים מהאיחוד האירופי. אז יש פה אולי הזדמנות".
אתה מרצה גם באוניברסיטה בסין. אתה רואה אותם מתקדמים על חשבון האמריקאים?
"בהחלט. גם אצלם יש כעת אותה בעיה והזדמנות: קשה להם הרבה יותר להתקבל ללימודים ולמשרות בארה"ב מכפי שהיה עד לא מזמן. אולי ישראל יכולה לקלוט את חלקם. אם כן, הם יכולים לעזור לנו מאוד לקדם את המדע בארץ. הסטודנטים שאני מלמד שם מעולים, אבל האמריקאים רוצים להגביל גם את זה".
קיבלת פרס ישראל ממשרד החינוך בראשות השר יואב קיש. היו מי שתהו אם כדאי לקבל בתקופה זו פרס מממשלת ישראל, וספציפית מקיש, לאור המתח שיש בינו לבין האקדמיה.
"אמנם קשה לשמוח באירועים ישראליים בזמן האחרון, אבל הפרס הזה ניתן למעשה לא רק לי. אני רואה אותו כפרס ששייך לכל הצוות שלי לדורותיו, והחלטתי שאני לא יכול לסרב בשמם".