מערכת החיסון נלחמת חזרה / צילום: Shutterstock
מותם של שלושה ילדים בגילאי בית הספר היסודי משפעת בשבוע שעבר שינתה לרגע את השיח בנושא החיסונים. הרחש הרגיל של "בעד ונגד" עדיין נשמע ברקע, אבל קדמת הבמה ניתנה לשאלות כמו איפה מתחסנים, עד כמה קלע החיסון השנה לווירוס הדומיננטי ומתי כבר יפותחו חיסוני שפעת יעילים יותר.
האנושות הייתה מאז ומתמיד במרוץ נגד הפתוגנים, אותם מחוללי מחלות שמתארחים אצלנו בגוף. מגפת הקורונה הזכירה עד כמה וירוס אחד קטן יכול לערער את השגרה שלנו. אך בעוד שהמדע מתקדם, בשנים האחרונות ישנם גם כוחות חזקים הפועלים נגד חיסונים וכפועל יוצא נגד מחקר בנושא.
● "אולי אם הייתה לי קרחת היו רואים אותי": חולי סרטן חיים יותר שנים. אבל המדינה לא ערוכה לזה
● אחד מחוקרי המוח המובילים בעולם מקים מרכז מחקר חדש בישראל: "בעוד 20 שנה העולם יופתע ממה שעושים היום במעבדה"
רק בשנה האחרונה הפסיקו נשיא ארה"ב דונלד טראמפ ושר הבריאות שלו רוברט פ. קנדי ג'וניור תוכניות סיוע של מיליארדי דולרים למניעת מגפות באפריקה, שכללו גם מחקר. הם הובילו את פרישתה של ארה"ב מארגון הבריאות העולמי, קיצצו בתקציבי מחקר באופן כללי ובתקציבים למחקר מתקדם בתחום החיסונים בפרט, צנזרו מאמרים באתרים ממשלתיים שקשורים לחיסונים וחסמו מאגרי מידע המכילים מידע רלוונטי. לא רק חקר מחלות ממשפחת הקורונה נפגע, אלא גם מחקרים הקשורים לאיידס, שחפת, מלריה, צהבת נגיפית, מחלות מין שונות ושפעת, הווירוס שרוב החוקרים עדיין מהמרים שיביא לנו את הפנדמיה הבאה. נפגעו גם מחקרים בסיסיים לגבי אופן הפעולה של מערכת החיסון, שיכולים לעזור לטיפול בסרטן ומחלות אוטואימוניות.
המהלכים האלה במדינה שהיא מובילה עולמית בקידום ומימון מחקר רפואי מעלים את החשש מפני נסיגה בהישגי האנושות, אבל חוקרי מערכת החיסון משיבים מלחמה באמצעות מחקר יצירתי. שלושה חוקרים עם הישגים מרשימים השנה משאירים אותנו אופטימיים.
אנטיביוטיקות חדשות בדרך? המחקר שהדהים מדענים עובר לשלב היישום
בתחילת השבוע פרסם כתב העת Nature את הבחירה שלו בעשרת האנשים המשפיעים במדע השנה. בעבר כמעט לא נכללו מדענים ישראלים ברשימה הזאת, ולכן הייתה זו הפתעה נעימה ביותר לגלות בה את פרופ' יפעת מרבל ממכון ויצמן, שמחקר פורץ דרך שלה פורסם בכתב העת במרץ השנה, ובארץ הוצג לראשונה בגלובס.
מרבל, שמעבדתה נפגעה מטיל איראני, המשיכה את המחקר שלה שבועות ספורים לאחר האירוע במעבדה מארחת במכון. "לא התרשמתי שהבחירה שלהם בי הושפעה מהיותי ישראלית או מהסיפור של המעבדה שלנו, לטוב או לרע", אומרת מרבל בשיחה עם גלובס.
היא גם לא מרגישה באופן אישי את השפעתם של הכוחות הפועלים נגד מחקר החיסונים, משום שהפתרונות שהיא מפתחת מוגדרים אנטיביוטיקות חדשות. התחום הזה מקבל, לדבריה, פחות תשומת לב מזו שמגיעה לו לא בגלל התנגדות, אלא בגלל אדישות.
"כולנו יודעים שחיידקים מפתחים עמידות לאנטיביוטיקה", היא אומרת. "רק לפני כשבועיים פורסמו נתונים בגרדיאן הבריטי, שלפיהם מספר מקרי המוות הקשורים לחיידקים שלא הגיבו לאנטיביוטיקה עלה ב־17% באנגליה בשנה שעברה. אבל אף שהעניין התקשורתי בעמידות לאנטיביוטיקה נמצא בעלייה מסוימת, המשאבים שחברות הפארמה משקיעות בנושא לא השתנו משמעותית. כיום אלה מבוגרים שמתים. כשצעירים וילדים יסבלו מהבעיה, במספרים גדולים, העניין בכך כנראה יעלה.
"אנחנו מקווים שכמו שמודרנה וביונטק היו מוכנות עם מחקר בתחום החיסונים נגד וירוסי קורונה בזמן, כי הן התעניינו בנושא לפני שהוא היה 'באופנה', כך גם אנחנו - המדענים שמתעניינים במדע בסיסי ומונעים מסקרנות, וגם רוצים להשפיע על האנושות, נהיה מוכנים כשהעולם יתעורר לדרוש את הפתרונות הללו".
פח אשפה שלא ידענו על קיומו
מרבל גילתה רכיב חדש לגמרי של מערכת החיסון. לצד מערכת החיסון המולדת ומערכת החיסון הנרכשת כפי שאנחנו מכירים אותה, פועלת זרוע נוספת. פרופ' רוסלן מדזיטוב מייל, מבכירי חוקרי החיסונים בעולם, כתב על המחקר שלה ב־Nature: "חשבנו שאנחנו מכירים משהו כל כך טוב, ואז - בום! משהו כל כך בלתי צפוי ומרגש יוצא מזה".
מרבל חקרה את "פח האשפה" של התאים האנושיים, המקום שאליו חלבונים הולכים כדי להיגרס ולהפוך לאבני בניין לחלבונים חדשים. אלא שמתברר שתוצרי הגריסה הללו יכולים להיות בעלי פעילות אנטי מיקרוביאלית.
מרבל וצוותה גילו זאת בזמן שחקרו את תפקוד המערכת הזו בסרטן. הם זיהו שרצפי חלבונים מסוימים מופיעים שוב ושוב ב"תוצרי הגריסה". הם ביצעו עליהם עיבוד חישובי מעמיק ומצאו שאלה רצפים שחלקם זוהו על ידי חוקרים אחרים כבעלי פעילות אנטי־מיקרוביאלית.
"בהתחלה מצאנו אחד כזה, שניים, שלושה, 273!", סיפרה מרבל בראיון קודם לגלובס. "אף אחד לא ידע שהם חלק ממערכת מסודרת בתוך הפרוטאוזום שכל הזמן פועלת כדי לייצר אותם לשם כך. ואז, חיפשנו בתוך תוצרי הפירוק של החלבונים עוד חומרים שמתאימים במבנה שלהם להיות אנטי־בקטריאליים, אבל עדיין אינם ידועים למדע. וגם כאלה מצאנו המון! מאות אלפים".
עוד התברר שבעת מחלה חיידקית, הפרוטאוזום, אותו "פח אשפה", משתנה כך שהוא מייצר יותר רצפים אנטי חיידקיים מבעבר. מפגש של הרצפים הללו עם חיידקים אמיתיים במעבדה, כולל חיידקי בתי חולים הנחשבים עמידים יחסית לאנטיביוטיקה, הראה כי הם אכן מסוגלים לפגוע בהם.
ייתכן שבהמשך יתברר שהפרוטאוזום פועל באופן דומה נגד פתוגנים אחרים, למשל פטריות או וירוסים.
לא רק חיידקים עמידים
"היום אנחנו ממשיכים את המחקר בכמה תחומים", אומרת מרבל. "אנחנו בודקים אם חיידקים יוצרים עמידות גם לחומרים שזיהינו. אנחנו חושבים שאולי לא יהיה להם כל כך פשוט לייצר את העמידות, משום שהרצף של החומרים הללו יותר מדויק לחיידקים מסוימים מאשר אנטיביוטיקה כימית. אנחנו בודקים את התפקוד שלהם בכל רקמה, לאחר שבדקנו אותם מול זיהומים של כלל הגוף ומול דלקת ריאות. אנחנו בודקים אם בנוסף לתקיפה הישירה של החיידק, הם גם יודעים לרתום את מערכת החיסון.
"לבסוף, אנחנו כבר מאפיינים אותם לקראת ייצור, יחד עם בינה, היחידה למחקר טרום־יישומי של מכון ויצמן. עשויים להיות להם יישומים רבים, בנוסף לטיפול בחולים עם חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה, למשל שימור מזון, ציפויים אנטי־בקטריאליים, הפחתת שימוש באנטיביוטיקה כללית בתעשיית הבשר ועוד.
"אבל בסופו של דבר, אנחנו מגיעים לא מהצד היישומי אלא מהצד המחקרי, והכי חשוב לנו להמשיך ולהבין את מערכת החיסון יותר לעומק".
"בתוך 5־10 שנים כנראה תהיה מגפה": החוקרת שמפתחת חיסון אחד למחלות שעוד לא קיימות
פרופ' פמלה ביורקמן זכתה לתשומת לב עולמית לאחר שמיפתה את חלבון ה־MHC המסתורי במערכת החיסון ופיצחה חידה ארוכת שנים לגבי אופן פעולתה. היום היא משתמשת בממצאיה כדי לתכנן חיסונים למחלות שעוד לא קיימות.
ביורקמן, שזכתה השנה בפרס וולף הישראלי, שנחשב מנבא מוצלח לזכייה בנובל, גילתה שרק בנוכחות חלבון ה־MHC מערכת החיסון יכולה לזהות את מחולל המחלה ולתקוף אותו. לכל אחד מאיתנו יש אוסף מעט שונה של חלבוני MHC, וזו הסיבה לכך שחלקנו עמידים למחלות מסוימות ורגישים לאחרות.
יש הטוענים שהחלבון הזה גם אחראי לזוגיות שלנו: אנחנו נמשכים לריח של מי שמערך חלבוני ה־MHC שלו מספיק דומה ומספיק שונה משלנו, כך שהסיכוי להוליד ילדים עם מערכת חיסון חזקה גדל. ביוקרמן עצמה אומרת שיש בכך גרעין של אמת, אבל רק גרעין.
"אני סקפטית לגבי הטענה שזה גורם משמעותי בקביעת המשיכה בין המינים. כשעכברה נכנסת להיריון מעכבר עם MHC דומה מדי לשלה, היא יכולה להפיל אם תיתקל בעכבר מגוון יותר ממנה, כנראה כדי להתעבר ממנו במקום. האם נשים יכולות להפיל אם הן מריחות גבר 'אטרקטיבי חיסונית' יותר? למיטב ידיעתי, לא היו ניסויים בתחום הזה בבני אדם".
מאיידס לווירוסים עתידיים
בשנים האחרונות, ביוקרמן חוקרת את נגיף ה־HIV, מחולל מחלת האיידס שמוטציות שלו נוצרות בקצב מהיר ולכן קשה לפתח לו חיסון. בכל זאת, חלק קטן מהחולים מפתח נוגדנים אפקטיביים. "חשבנו שאולי נוכל לייצר את הנוגדנים שמפתחים נשאים מעטים ולהזריק אותם לנשאים שאינם מפתחים אותם, והם ישמשו כחיסון פסיבי. אולי אנחנו אפילו יכולים לקחת את הנוגדנים האלה ולשפר אותם במעבדה".
ב־2023 הכריזה חברה בשם Absci על שיתוף פעולה, במימון קרן גייטס, לפיתוח חיסון שניתן אחרי הדבקה ב־HIV. הפיתוח מבוסס על נוגדנים חדשים שיתוכננו בהתאם לתובנות ממעבדתה של ביורקמן ובהובלתה המדעית.
כיום, העתיד שאליו מכוונת ביורקמן הוא חיסון פן־קורונה. "אנחנו מכירים היום וירוסי קורונה שונים, כמו SARS ו־MERS הקטלניים ואת וירוס SARS Cov-2 שהביא לנו את מחלת ה־COVID-19, שהייתה קצת פחות קטלנית מהם אבל מאוד מידבקת. היום אנשים אולי חושבים, 'וירוס קורונה? הוא לא יוצר מחלה קשה'. זה עלול להשתנות.
"אנחנו חושבים שמגפת הקורונה מאחורינו, אבל אנשים כל הזמן נדבקים בווירוסים שונים ממשפחת הקורונה מבעלי חיים, ואף שאלה לא גורמים היום לתסמינים קשים, זה עלול להשתנות יום אחד. ואז תהיה קורונה חדשה, למרות מה שחושבים הכאילו־מומחים במשרד הבריאות האמריקאי".
זה יקרה בימי חיינו או בעוד 100 שנה, הפרש הזמן בין השפעת הספרדית למגפת הקוביד?
"תוך 5־10 שנים להערכתי תהיה לנו מגפה נוספת, אם מקורונה ואם משפעת. היינו רוצים לפתח נוגדנים שיכולים להיות פעילים נגד כל וירוסי הקורונה, כולל אלה שאנחנו מזהים בינתיים רק בחיות. כשדונלד טראמפ חלה בקורונה, הוא קיבל נוגדנים שפיתחה חברת ריג'נרון, וזה כנראה הציל את חייו, אבל הנוגדנים הללו הפסיקו לעבוד בשלב כלשהו, כשהווירוס השתנה.
"במעבדה שלנו ובמעבדה נוספת שעובדת איתנו, זיהינו אזורים שמורים בווירוס הקורונה. אם נוכל לכוון את מערכת החיסון לייצר נוגדנים לאזורים השמורים האלה, ולא לאזורים שקל לה לתקוף אבל משתנים מהר, נוכל אולי לייצר חיסון יותר יעיל נגד מגפות משתנות, וכך להימנע מצורך בריחוק חברתי עד פיתוח חיסונים לכל מחלה חדשה".
המוצר שהמעבדות מפתחות הוא למעשה ננו־חלקיק חלבוני שמכיל אוסף רנדומלי של חלקי וירוסים ממשפחת ה־SARS. בניסויים בבעלי חיים, הגישה הזו נמצאה יעילה. ביורקמן וקבוצת החיסונים של אוניברסיטת אוקספורד (שהביאה לעולם את חיסון הקורונה של חברת אסטרהזנקה) חתמו ב־2022 על שיתוף פעולה עם CEPI, קואליציה בינלאומית למוכנות למגפות, כדי לפתח את החיסון לכל מחלות הקורונה ממשפחת SARS.
"ממשל טראמפ ביטל לנו מענק"
הזכרת את טראמפ ואת משרד הבריאות האמריקאי. הם לא בדיוק תומכים במחקרי חיסונים כרגע.
"זה קשה מאוד. ביטלו לנו מענק חשוב במרץ בטענה שהפנדמיה נגמרה. אבל אנחנו לא מכוונים לפנדמיה של קוביד־19, אלא מנסים להיערך מראש לפנדמיה הבאה. מענקים בוטלו לקבוצות נוספות המפתחות חיסונים ותרופות אנטי־ויראליות למחלות רבות.
"אפילו אם לא אכפת לך מוסרית, מכל האנשים שמתים מ־HIV או ממחלות ויראליות בנות מניעה אחרות במדינות עולם שלישי, הרי אנחנו אלה שנקבל לבסוף את הווריאנטים החדשים למחלות הקיימות.
"וה־NIH? הקיצוץ שם משמעותו שמקצצים גם במימון למחלות נוירודגנרטיביות וסרטן. שובר את הלב לראות את ההשפעה של המהלכים האלה על אנשים אמיתיים".
הייתה לך מחשבה לעבור למדינה אחרת?
"אני ובעלי דיברנו על זה, אבל אנחנו מבוגרים. לצעירים הייתי ממליצה לעזוב, או כלל לא להגיע לארה"ב למשרות מחקר".
החוקר שפיתח פיתיונות הטעיה לווירוסים משוכנע: המוצר שלנו יכול לעבוד גם במחלות שמעניינות את העולם המערבי
פרופ' רון דיסקין, ממכון ויצמן, פיתח מעין "פיתיונות הטעיה" לווירוסים. הפיתיונות האלה מחקים את דלתות הכניסה של וירוסים לתאים אנושיים וכך מובילים אותם למקום שאינו מוביל לדבר. הגישה הזאת אינה המצאה של דיסקין, אך הוא והצוות שלו עלו על רעיון שישפר את המלכודות האלה ויהפוך אותן לאפקטיביות.
הפתרון הזה רלוונטי למחלות שמקורן בבעלי חיים ויש להן פוטנציאל להפוך למגפות. בדרך כלל, כשווירוס שהתפתח כדי להדביק חיות נכנס לגוף אדם, הוא לא לגמרי מותאם ל"דלתות" הקיימות בתאים אנושיים. לכן, או שלא מתפתחת מחלה או שהיא אינה מידבקת. אבל לפעמים יש מספיק דמיון כדי שהווירוס יתחיל להתרבות.
הרעיון של דיסקין היה שאם נציב מלכודות שדומות ל"דלתות" שבתאי החיות, כלומר מפתות יותר לווירוס, הוא ייקשר לדלת הפיקטיבית באופן הרבה יותר חזק מאשר לדלת הלא־כל כך־מתאימה שמציע הגוף האנושי. "ההעדפה של הווירוס את אתר הקישור שהוא מכיר מבעלי החיים היא גבוהה הרבה יותר, לפעמים אפילו פי אלף. כך הפכנו את ה'מלכודות' הללו לטיפולים הרבה יותר פוטנטיים".
לצורך הוכחת היתכנות, קבוצתו של דיסקין כבר פיתחה אבי טיפוס של המלכודות הללו כנגד מחלות יחסית נדירות, שאינן משפיעות באופן משמעותי על העולם המפותח. הפיתוח הזה לא עבר לשלב המסחרי, אבל דיסקין מאמין שהרעיון הזה ישים במניעת מחלות עתידיות.
לשם כך, נדרשת תגובה מהירה. כדי שהרעיון הזה יועיל לאנושות, יש לנטר תחלואה, גם במדינות עולם שלישי, ולהחזיק על המדף ארסנל של "מלכודות" פוטנציאליות, המתאימות למשפחות שונות של וירוסים שמקורם בחיות או שניתן להתאים אותן לווירוס החדש בקלות. בתחילת ימי הקורונה הראו דיסקין וצוותו שהגישה הזאת יעילה גם נגד SARS Cov-2.
כעת מתמקדים במעבדתו של דיסקין במדע בסיסי של חקר מבני הווירוסים, הנוגדנים האנושיים ואתרי הקישור, וכן האינטראקציה ביניהם, באופן שיכול לעזור למפתחים עתידיים של חיסונים או טיפולים אנטי־ויראליים. דיסקין עוסק במיוחד בווירוס לאסה, שגורם תחלואה קשה במערב אפריקה ומוביל לכ־5,000 מקרי מוות בשנה. הווירוס לא תפס את תשומת הלב של העולם המערבי, אך מספר המקרים נמצא בעלייה והמחלה הוגדרה "מחלה מפציעה", בעלת פוטנציאל מגפתי.
כרגע, ביטולי תקציבי המחקר בארה"ב אינם משפיעים על מחקריו של דיסקין, אך יש לו חשש מהעתיד. "אנחנו פועלים על אדי התמיכה של ממשלים אמריקאיים קודמים, ומקווים שהממשל הבא ישנה את הגישה, אך איש אינו יכול להבטיח זאת".