יותר מ־20 שנה לא הייתה פריצת דרך בטיפול בכאב כרוני. האם זה עומד להשתנות?

אם אתם סובלים מכאב כרוני או מכירים מקרוב מישהו שסובל ממנו - הרימו יד. או בעצם, אל תרימו, תשמרו את האנרגיה ואת המאמץ לדבר חשוב יותר. אבל דמיינו שהייתי שואלת את השאלה הזאת באולם מלא אנשים, כנראה רוב הידיים היו מורמות.

● גם מרתון לא יעזור לכם: מקסימום הקלוריות שאפשר לשרוף נחשף
● חזית המדע | לפני שאתם נכנסים לאמבטיית קרח, כדאי לכם לקרוא את הכתבה הזאת

כאב כרוני הוא אחת התופעות הנפוצות ביותר ברפואה. כ־20% מהאוכלוסייה הבוגרת בעולם המערבי סובלים מכאב בכל יום או כמעט כל יום במשך שלושה חודשים לפחות. כ־5% מדווחים שהם סובלים מכאב כרוני בעל השפעה משמעותית על החיים, כלומר כאב שפוגע בתעסוקה, בחיים החברתיים או בבריאות הנפשית. אנשים עם כאב כרוני סובלים לרוב גם משינה גרועה, שיבושים קוגניטיביים ותחושה שהם אינם ממצים את חייהם.

אנשים שסובלים מכאב מעל רף מסוים מוכנים לעשות כמעט הכול כדי להפסיק אותו. מדובר בשוק עם ביקוש קשיח מאוד. ובכל זאת, כבר יותר מ־20 שנה לא נרשמו בו חידושים תרופתיים. להיפך, בעשורים האחרונים נגרעו מהשוק טיפולים שהתבררו כעתירי תופעות לוואי או כממכרים.

 פרופ' סילבי נוימן / צילום: תמונה פרטית

במאי האחרון זעקה כותרת במגזין "ניו יורקר": "הפיתוח הרדיקלי של תרופה חדשה לגמרי לכאב". זו לא הייתה הכותרת היחידה בעיתונות בשנה האחרונה שהכריזה שהתקדמות משמעותית צפויה בתחום. כמה פריצות דרך מדעיות הובילו להבנה עמוקה יותר של לפחות אחד ממנגנוני הכאב הכרוני, ותרופות חדשות נמצאות בניסויים קליניים מתקדמים.

בכל זאת, יש מומחים לכאב הטוענים שהבנת מנגנוני הכאב הכרוני עדיין מוגבלת מאוד, והדרך לפיתוח רחוקה. שמענו אמירות כאלה גם בתחומים אחרים, רגע לפני הפריצה של תרופות האימונותרפיה לסרטן, של תרופות חדשות לאלצהיימר ושל משפחת תרופות
ה־GLP להשמנה. כמובן, יש גם תחומים אחרים שבהם המסתייגים צדקו.

אז האם אנחנו אכן עומדים בפני פריצת דרך בטיפול בכאב?

התרופה שעוררה תקווה

הכותרת של המגזין "ניו יורקר" עסקה בתרופה Journavx של חברת וורטקס. התרופה פועלת על תעלות יונים, אחד מתחומי המחקר החמים ברפואה. מדובר בשערים זעירים הנמצאים במעטפת התאים ומאפשרים כניסה ויציאה של חלקיקים טעונים. החלקיקים הללו יוצרים את האותות החשמליים החיוניים לתקשורת בין תאים.

תרופות רבות פועלות במנגנון הזה, ביניהן תרופות להפרעות קצב לב ואפילפסיה, ליתר לחץ דם ולסיסטיק פיברוזיס. "תעלות היונים הן המקום שבו מחפשים היום סימני נפט בתחום הטיפול בכאב", אומר ירון ברסקי, מנהל הסניף הישראלי של בנק ההשקעות RMGlobal, ושותף בקרן שהקים הבנק להשקעה בחברות תרופות ישראליות שצמחו בחממה הטכנולוגית FutuRX. אחת החברות הללו, Bsense, פועלת במנגנון דומה לזה של התרופה של וורטקס.

 ירון ברסקי / צילום: Bsense

הגילוי הדרמטי של תפקיד תעלות היונים היה ב־2006. התברר אז שמוטציות נדירות בגנים המקודדים תעלת יונים בשם Nav1.7 יוצרות שתי תסמונות הפוכות: חלק מהחולים היו רגישים לכל כאב זעיר, בעוד שאחרים, עם מוטציה שונה באותו גן, איבדו כליל את הרגישות לכאב. הם שמו לב לנזק שנגרם לגופם רק כשהיה מאוחר מדי. כך, מוטציה גנטית אחת, שמקודדת תעלת יונים אחת, משפיעה באופן כל כך דרמטי על ויסות הכאב. זה בהחלט היה סימן הנפט שהשוק חיפש.

היום, חוקרים משערים שהתעלות הללו משחקות תפקיד חשוב באופן שבו הגוף מתרגם פציעה, דלקת או לחץ לתחושת "כואב לי".

אבל סימני נפט לחוד ומציאות לחוד. כמה ניסיונות לפתח תרופות לתעלת Nav 1.7, ובהן אחת של פייזר, לא השיגו את התוצאות הרצויות. ההשערה הייתה שדיכוי תעלות מסוימות הוביל לפעילות יתר בתעלות אחרות, כמו Nav 1.8. התעלה הזאת הפכה בסופו של דבר לאתר הפעילות של תרופת וורטקס, זו שזכתה לכותרת הנלהבת ב"ניו יורקר" ובעיתונים נוספים.

מוצר ישראלי בדרך?

בינואר 2025 אושר המוצר של וורטקס לטיפול בכאב אקוטי (זמני), ובעקבות זאת נשפכו מיליוני דולרים על חברות דומות. אבל בתחום הכאב הכרוני, המשווע לפתרון, החלו לעלות סימני שאלה. ניסוי שערכה החברה במטופלים הסובלים מנזק עצבי לגב המקרין לרגל לא הראה שיש לתרופה עדיפות על פני פלצבו. גרסה משופרת לכאורה של המוצר לא השיגה תוצאות טובות בניסויים כלל, והחברה הפסיקה לפתח אותה.

Journavx נבחנת בימים אלה בניסויים גדולים עבור טיפול בכאבים עצביים שמקורם בסוכרת (מסוגי הכאב הקשים לטיפול). פרופ' אלכס בינשטוק, מהאוניברסיטה העברית, אומר כי "הכיוון הזה היה מאוד מבטיח. וורטקס היא החברה הראשונה שהצליחה לפעול עליו, אבל האפקט הוא לא חזק כמו שחשבנו ממה שראינו בבעלי חיים".

"הכישלון של וורטקס דווקא טוב לנו", אומר ברסקי. Bsense הישראלית פועלת על שתי התעלות יחד, Nav 1.7 ו־Nav1.8. ד"ר סילביה נוימן, שמילאה בעבר שורה של תפקידים בחברות אפיקס, אלוקס, Quiet Therapeutics ובקרן פונטיפקס, מספרת שהחליטה לחזור מהפנסיה כדי לקדם את המוצר הזה, שעומד להיכנס בקרוב לניסויים הקליניים. היא מכהנת כיו"רית פעילה. "אני לא מחפשת את הסיבוב הפיננסי", אומרת נוימן, "אלא את התחומים עם הסיכון הגבוה והתועלת הגבוהה שהמדע עובד בהן".

לדברי ברסקי, מוצר החברה עובד כמו אימות דו־שלבי. "רק כאשר שתי תעלות היונים צמודות ומופעלות יחד, התרופה שלנו עובדת. כך, כאשר רק אחת מהן מופעלת, יכולות לעבור תחושות שאינן כאב, למשל תחושת חום. אבל אם הכאב מנסה לעבור, אז שתי התעלות מופעלות, והוא נעצר".

פרופ' בינשטוק עצמו פרסם לאחרונה מאמר על אופן הפעולה של פרצטמול (אקמול). כמו תרופות רבות לכאב, ותרופות בכלל, לא ממש יודעים איך פרצטמול עובד. ידוע שיש לו רכיב של פעולה במוח (אפשר לקרוא על כך בהרחבה בכתבה שפרסמנו לפני כשנה, "לא רק נגד כאב ראש: לכדור שנמצא בכל בית יש השפעות שלא יכולתם לדמיין"), אבל בינשטוק מצא שהאקמול פועל גם בפריפריה של הגוף, על התעלות - אולי כבר ניחשתם, Nav1.8 ו־Nav1.7 יחד.

האם העולם מגלה עכשיו מחדש את האקמול או מוצר דומה לו? ואם כך, מה הסיכוי שתהיה לו תועלת בכאבים כרוניים? הניסויים הקליניים שצפויים בשנים הקרובות יכריעו את הכף.

כאב שעיקרו במוח

השאלה מהו בכלל כאב היא סוגיה בפני עצמה. נהוג לחלק אותו לשלושה סוגים: כאב נוסיספטי, שנובע ישירות מהנזק לרקמה ובדרך כלל חולף כאשר הרקמה מחלימה; כאב נוירופתי, שנובע מנזק לעצבים עצמם; והשלישי, שהוגדר רק בעשורים האחרונים ועדיין הכי פחות מובן הוא הכאב הנוסיפלסטי. זהו כאב שעיקרו במוח, ורק מיעוטו קשור לרקמה שנפגעה.

פיברומיאלגיה היא דוגמה למחלה שמאופיינת בכאב נוסיפלסטי. לפעמים הרקמה כבר החלימה, ועדיין יש כאב. כמו כן, לא תמיד יש קשר בין רמת הנזק לעוצמת הכאב שאנשים שונים חווים, ובמקרים מסוימים כאב כרוני בגלל נזק ברקמה אחת גורם להגברה של תחושת הכאב מאיברים רבים ושונים.

"ההסכמה המדעית היום היא שהכאב הכרוני עלול לחווט את המוח לתגובה חזקה לכאב, לתגובה לא אדפטיבית", אומר בינשטוק. "אנחנו אמורים להתרגל בהדרגה לגירויים כמו כאב, אבל במקרה של כאב כרוני, נראה שלפעמים מתרחש ההיפך. הגוף מתחיל להגיב בצורה חזקה מדי לכאב, באופן שפוגע באדם במקום להגן עליו".

יכול להיות שזה קצת דומה לאופן שבו אנשים עם פוסט־טראומה לא מצליחים להתרגל לזיכרונות הטראומטיים שלהם, והם דווקא סובלים מהם יותר ככל שהזמן עובר?

בינשטוק: "מאוד יכול להיות שיש כאן מנגנונים דומים בפעולה. פגיעה חזקה מדי מוציאה את המערכת מאיזון, ובמקום תגובה שנחלשת עם הזמן, אנחנו מקבלים דווקא תופעה של רגישות מוגזמת לאיום, אף שזה לא נחוץ".

התרופה של וורטקס והתרופות האחרות שהזכרנו חוצצות בין התחושה של הכאב בגוף לבין המוח, אבל לא פועלות על המוח עצמו, ולכן מומחי כאב צופים שהן לא יעזרו בכאב נוסיפלסטי.

"אנחנו יודעים שהמוח שולט בכאב", אומר בינשטוק. "אם יש לך עכשיו כאב ראש ואת צריכה לדבר בפני קהל, יכול להיות שהכאב ייעלם, כי המוח 'יודע' שזה לא מתאים עכשיו. אבל אחר כך הוא יחזור".

אחת המחשבות שקשורות לטיפול בכאב היא שניתן יהיה אולי יום אחד למנוע את הסבל שקשור בו, גם אם לא נוכל למנוע את הכאב עצמו.

חיסון לאופיואידים

"יכול להיות שהפעולה על המוח, וספציפית הניתוק בין הכאב לסבל, היא חלק מהמנגנון של התרופות האופיואידיות", אומר ד"ר סילביו בריל, מנהל מכון כאב, מרכז רפואי תל אביב, איכילוב. "הבעיה עם האופיואידים היא ההתרגלות אליהם. אנחנו זקוקים כל הזמן לכמויות הולכות וגדלות כדי ליצור את האפקט, ויש גם התמכרות ותסמונת גמילה".

אלה סיבות מספיק טובות לכך שאיננו מעוניינים באופיואידים לטיפול בכאב כרוני, אבל מעבר להתמכרות, התרופות הללו כנראה לא מועילות לסוג כזה של כאב בטווח הארוך. "אחי טופל בהן לכאבי גב", מספרת נוימן, "והוא הלך והתרגל אליהן. ואז, כשהוא היה צריך אותן לטיפול בסרטן, הן כבר לא עבדו". וכאמור, אין להן תחליף.

"החוק האחרון שעבר בתמיכת שתי המפלגות בארה"ב, היה חוק ה־No Pain, שגרס כי אם יש חלופות טובות לאופיואידים, חייבים להשתמש בהן", אומר ברסקי. Bsense קיבלה תמיכה ממיזם אמריקאי נוסף בשם Heal Initiative של ה־NIH, מכון הבריאות הלאומי האמריקאי, שכל מטרתו הוא להפחית שימוש באופיואידים ולמצוא להם חלופות.

אילו תרופות נוספות נבחנות לשיכוך כאב כרוני?
בריל: "אחת האופציות היא להמשיך להשתמש באופיואידים, שמשככים כאב בצורה טובה, אבל לנסות לגרום לכך שלא יהיו ממכרים".

תרופה בשם סברנופדול (Cebranopadol) מנסה לעשות זאת. היא מבוססת על עירור הקולטן במוח שעליו פועלים האופיואידים המסוכנים, כמו פנטניל והרואין, אבל היא מעוררת גם רצפטור אופיואידי אחר בשם NOP, שאמור להפחית את התגמול הרגשי, ההתרגלות והדיכוי הנשימתי שמזוהים עם התמכרות לאופיואידים. המוצר הזה עבר בהצלחה ניסויי שלב III לכאב אקוטי, וניסוי קטן אך מוצלח לטיפול בכאבי גב כרוניים. הוא הראה אפקט חזק יות ר מפלצבו. כשנתנו את התרופה לאנשים המשתמשים באופיואידים למטרות פנאי אבל אינם נחשבים מכורים, הם טענו שהיא הרבה פחות מהנה מאקסיקודון. וזו הייתה המטרה.

"ישנה מחשבה שאולי אפשר יהיה ליצור חיסון להתמכרות לאופיואידים, ואז אחרי מתן החיסון הזה, אפשר יהיה להשתמש באופיואידים באופן חופשי", אומר בריל. "אך אלה מחשבות ראשוניות מאוד, ולא ברור מה תהיה ההשפעה של חיסון כזה על חיינו, כשנראה שהאופיואידים הם גם חלק מהותי ממנגנון התגמול התקין שלנו".

בריל מוסיף עוד תסבוכת. "את יודעת איך עובד אפקט הפלצבו?", הוא שואל ועונה: "דרך מנגנון האופיואידים". ניסויי כאב מבוססים על דיווח אישי ואפקט הפלצבו מאוד חזק בהם. גם בניסוי של חברת וורטקס שלא עבד היטב בכאב הגב המקרין לרגל, התרופה יצרה אפקט - אבל בקבוצת הביקורת האפקט היה גדול לא פחות.

ויש גם קאנביס, שמעורר מחלוקת. ברסקי אומר שקנאביס לא מחזיר אנשים לתפקוד, אלא עוזר להם להתמודד עם הקושי, אבל בינשטוק מזהה פוטנציאל.

"דווקא החומר CBD, שאינו 'ממסטל', הוא זה שעובד על הכאב, אבל אף אחד לא מבין איך ולא הצלחנו לפתח מולקולות CBD סינתטי שעושות זאת באופן מוכח. זה מנגנון מאוד מסקרן, כי גם כשמגדלים במעבדה עכבר שבכלל אין לו רצפטורים ל־CBD, נראה שהחומר הזה עדיין מקל את הכאב שלו. אז הוא כנראה עובד גם באופן עקיף יותר. יכול להיות שה־CBD עצמו משפיע על תעלות יונים שקשורות לכאב, לא במוח אלא בפריפריה", כלומר באופן שדומה יותר לתרופה של וורטקס.

כמו קוצב לב, אבל לכאב

תעלות היונים שמעניינות את החוקרים מנהלות את כניסת היונים לתא העצב, והם אלה שיוצרים את הזרם החשמלי שמאפשר תקשורת בין התאים. ומה אם היינו פועלים על הזרם החשמלי עצמו? מתברר שיש טיפולים שאכן עושים זאת.

"כבר כמה עשורים נמצאים בשימוש מכשירים מושתלים הכוללים אלקטרודה הממוקמת ליד חוט השדרה, שמפריעה להעברת אות הכאב למוח. זה קצת כמו קוצב לב", אומר בריל. "כל חברות המכשור הרפואי המובילות מייצרות ומשווקות מכשירים כאלו, אך הם פחות פופולריים לשימוש מפוטנציאל השוק שלהם, משום שהם מורכבים ויקרים, וגם הניתוח מורכב ודורש דיוק רב.

"עם השנים, נעשו בהם שיפורים. למשל, במקום להחליף אותם בניתוח כל כמה שנים כשהסוללה נגמרת, אפשר עכשיו לטעון אותם מבחוץ".

המכשירים מתאימים לכל כאב שמגיע מהפריפריה של הגוף אל המוח דרך חוט השדרה, כלומר לרוב הכאבים שאינם נוסיפלסטיים. כמה חברות, ביניהן ת'רניקה הישראלית, פיתחו מכשיר לטיפול בכאב באמצעות גירוי חשמלי שמגיע מבחוץ. בריל מעריך שהשימוש במכשירים כאלה לא הוטמע בשלב הזה כטיפול משמעותי בכאב כרוני, אך זה עוד עשוי להגיע.

הקלה, גם בלי תרופות

ומה בינתיים יכולים הסובלים מכאב לעשות? בינשטוק, פיזיותרפיסט בעבר, שפנה לכיוון התרופתי בעקבות התסכול ממגבלות הטיפול שיכול היה להציע, אומר שבכל זאת קיימות שיטות התנהגותיות שעשויות להועיל, בעיקר לסובלים מכאב נוסיפלסטי.

"אחת השיטות נקראת Explain Pain. אנחנו מסבירים למטופל את מה שציינו קודם: שהרקמה שלו כבר הבריאה, שהכאב הוא כנראה חיווט מחדש של המוח. הדברים האלה מאוד עוזרים, גם לתחושת הכאב עצמה וגם להתמודדות איתה".

בריל מוסיף ש"תנועה היא תרופה". בעוד שבעבר התגובה לכאב כרוני הייתה מנוחה ושמירה על האנרגיה, היום ידוע שתנועה חיונית להתמודדות. עם זאת, הוא מדגיש, יש לבנות את תוכנית הפעילות עם מומחים לשיקום אנשים עם כאב.

גם מיינדפולנס וטיפולי CBT יכולים לעזור, הוא אומר. בשנים האחרונות שטפו את השוק אפליקציות שנועדו להנגיש את הכלים הללו למטופלי כאב באופן ספציפי. הן גם יכולות לעזור לתכנן את היום כך שהמטופל ישיג את המטרות החשובות לו ביותר, למרות הכאב.

חולים במחלות כרוניות, ובהם חולים בכאב כרוני, נוטים לדבר על "כלכלת הכפיות". בכל יום הם מתעוררים עם מספר שונה של "כפיות", כלומר כמות מסוימת של יכולת להתמודד עם משימות היומיום. עליהם לתכנן כמה "כפיות" להשקיע בכל משימה, כדי לוודא שהם מגיעים לאלה שחשובות להם לפני שהם נאלצים להפסיק. תכנון כזה מאפשר להם לראות בדיעבד הישגים והצלחות, שתורמים לתחושת המימוש העצמי למרות הכאב.

ומה לגבי רפואה משלימה? "היא עוזרת", אומר בריל, "אבל רק למי שמאמין בה".