להרעיב את הגידול: חתן פרס נובל אהרן צ’חנובר מפתח תרופה חדשנית לסרטן

הכתבה בשיתוף טריפוד תרפיוטיקס

כ-10 מיליון בני אדם מתים מדי שנה מסרטן ברחבי העולם. בישראל בלבד, כ-12 אלף איש מתים מדי שנה מהמחלה, ומספר החולים החדשים עומד על עשרות אלפים נוספים. חרף ההתקדמות האדירה ברפואה האונקולוגית - מאימונותרפיה ועד טיפולים ממוקדים - סרטן נותר אחת הסיבות המרכזיות לתמותה, בעיקר בשל עמידות לתרופות, רעילותן הגבוהה ופגיעה נרחבת גם ברקמות בריאות הנגרמת על ידי גרורות בעיקר.

על הרקע הזה, חברת הביוטק הישראלית Tripod Therapeutics (טריפוד תרפיוטיקס) מנסה להציע כיוון שונה: תרופה המבוססת על מנגנון ביולוגי בסיסי, כזה שנמצא בלב חיי התא עצמם - מנגנון שגילויו זיכה את מייסד החברה, פרופ’ אהרן צ’חנובר (ביחד עם הפרופסורים אברהם הרשקו וארווין רוז), בפרס נובל לכימיה.

"אנחנו לא ממציאים מערכת חדשה", אומר צ’חנובר, חתן פרס נובל לשנת 2004, חוקר בפקולטה לרפואה בטכניון וממייסדי טריפוד. "אנחנו משתמשים במערכת בסיסית הקיימת בתא - מערכת פירוק החלבונים - ומפנים אותה נגד התא הסרטני עצמו". יתר על כן, המערכת כבר שימשה בעבר ומשמשת לפיתוח תרופות רבות ויעילות הנמצאות בשוק, כרגע בעיקר כנגד ממאירויות, אך הפיתוח העתידי משתרע גם על תרופות לפתולוגיות אחרות כמו מחלות ניווניות של המוח.

 פרופ' אהרון צ'חנובר, חתן פרס נובל לשנת 2004, חוקר בפקולטה לרפואה בטכניון וממייסדי טריפוד / צילום: צבי ריגר

התרופה שטריפוד מפתחת נועדה לגרום לתא הסרטני להפעיל על עצמו מנגנון השמדה עצמית. במקום לתקוף את התא מבחוץ או להרעיל אותו באופן ישיר, היא משבשת את מנגנון האיזון הפנימי שלו - ובעיקר את הדרך שבה הוא מנהל את משק האנרגיה ואבני הבניין הדרושים לו כדי לשרוד ולהתחלק. התוצאה היא מצב שבו התא הסרטני "חושב" שהוא שבע, מפסיק למחזר חלבונים חיוניים - ובפועל קורס מרעב.

כשהסרטן מנצל את המערכות הטבעיות של הגוף

"כדי להבין את התרופה, צריך להתחיל מהבסיס", מסביר צ’חנובר. "הגוף שלנו כולו בנוי מחלבונים. המוגלובין בכדוריות הדם, נוגדנים, אנזימים, שרירים, עצמות קולטני אור באברי החישה כמו עיניים ואף - כולם חלבונים. יש יותר מ-20 אלף חלבונים שונים בגוף, ומכל אחד מהם מיליוני ויותר עותקים. יחד הם מנגנים את סימפוניית החיים לה אין מנצח - כל אחד יודע בדיוק מה תפקידו ומתי ל'נגן' או להפסיק".

צ'חנובר מתאר את החלבונים כמכונות קטנות מאוד, שבנויות מרצפים של חומצות אמינו - 20 "אותיות" ביולוגיות. "הרצף חייב להיות מדויק - שגיאת כתיב אחת יוצרת מוטציה, והחלבון עלול להשתבש", הוא אומר. אבל גם חלבון תקין אינו נצחי. "לחלבונים יש עקב אכילס - הם רגישים לתנאים סביבתיים כמו חום או החמצן שבאוויר. חום הגוף שלנו גבוה, וחלבונים לא 'אוהבים' טמפרטורה גבוהה. לכן מקררים בשר וחלב, למשל. גם החלבונים בגוף שלנו מתקלקלים, ולכן כמעט 5% מהחלבונים בגוף מתחלפים מדי יום. ובתוך חודש אחד - רובם המכריע מתחלפים, חלקם פעמים רבות".

כאן נכנסת לתמונה מערכת היוביקוויטין-פרוטאזום, אותה גילו צ’חנובר ועמיתיו. "זו מערכת הסילוק של התא", הוא אומר. "היא מזהה חלבונים פגומים או מיותרים, כאלו שסיימו את תפקידם, מדביקה להם תג - חלבון קטן בשם יוביקוויטין - וזה סימן שהם מיועדים לגריסה ושימוש מחדש. ואז מגיע הפרוטאזום, סוג של מטחנה מולקולרית, וגורס את החלבון המסומן לחלקים קטנים (זה המנגנון שגילויו זיכה את צ'חנובר ושותפיו בנובל; ד"א)".

סרטן, בפשטות, הוא מחלה של חלבונים. "המחלה נגרמת על ידי חלבונים אונקוגניים - אונקו־פרוטאינים - שדוחפים את התא להתחלק בלי שליטה," מסביר צ’חנובר. "במקרים רבים, מערכת הפירוק לא מצליחה לזהות אותם. הם לא מסולקים, והסרטן מתקדם".

לאורך השנים פותחו תרופות שמעכבות את הפרוטאזום באופן כימי, והן נמצאות בשימוש קליני מוצלח. אך העיכוב הזה גובה מחיר: ישנה גם פגיעה בתאים בריאים. וכאן בדיוק נכנס החידוש של טריפוד. "גילינו שלמערכת הפירוק יש תפקיד נוסף", מספר צ’חנובר. "לא רק לסלק חלבונים פגומים, אלא גם, במצבי דחק כמו רעב, לפרק חלבונים תקינים אך פחות חיוניים לחומצות אמינו - אבני הבניין - כדי לייצר חלבונים חדשים חיוניים יותר". "רעב מלווה אותנו כל העת. אנו רעבים בלילה או בין ארוחות" מוסיף צ'חנובר. גם לא תמיד הארוחות שלנו עתירות בחלבונים, כך שמצב הרעב עשוי להיות ממושך ממה שנראה לעין.

לפרטים על סבב הגיוס לחצו>>

"במצב כזה, הפרוטאזום יוצא מגרעין התא - בו הוא 'מאוחסן' בתנאי תזונה טובים - אל הציטופלזמה, לטובת הפעולה של פירוק חלבונים ואספקת אבני בנין. כשהרעב מסתיים, - הוא חוזר לגרעין", הוא מסביר.

התרופה שטריפוד מפתחת מנצלת בדיוק את המעבר הזה. "גילינו שאנחנו יכולים לנעול את הפרוטאזום בתוך גרעין התא," אומר צ’חנובר. "אנחנו נותנים לתא שילוב ייחודי של שלוש חומצות אמינו טבעיות. התא המושפע מנוכחותן, ‘חושב’ שהוא שבע, ונועל את הפרוטאזום (מערכת הפירוק) בגרעין - אבל בפועל אין לו את כל 20 חומצות האמינו שהוא צריך כדי לייצר חלבונים חדשים, והוא מת ברעב. אנחנו ממש מרמים אותו".

התא הבריא שורד - התא הסרטני לא

אחת השאלות המרכזיות בכל טיפול אונקולוגי היא סלקטיביות: מדוע שהתרופה תפגע בסרטן ולא בגוף כולו?

"התא הסרטני רעב כל הזמן", אומר צ’חנובר. "הוא מתחלק בלי הפסקה, הדרישות המטבוליות שלו גדולות. אנחנו מביאים את המערכת למצב של 'רעב חלקי', מצב שאותו התא הבריא שורד בלי בעיה. אבל התא הסרטני, שזקוק כל העת ל'מזון" ולהרבה ממנו - לא".

לפי החברה, הניסויים המקדימים הראו פעילות אנטי-סרטנית במגוון מודלים בחיות ניסוי כולל בסרקומה שהוא גידול שאין לו היום כמעט טיפולים חדשים, גידולי ראש צוואר, מערכות העיכול והשתן, עם היעדר פגיעה - לפחות כזו הבולטת לעין - בתאים בריאים. הניסויים בעכברים הראו יעילות עקבית, והתרופה העתידית שאנחנו מפתחים - המבוססת על חומצות אמינו טבעיות - מציגה עד כה פרופיל בטיחות גבוה יחסית.

יתרון נוסף הוא האפשרות לשלב את התרופה עם טיפולים קיימים. "אנחנו פועלים במנגנון חדש לגמרי שאיננו דומה כלל למנגנוני תרופות ידועות אחרות" אומר צ’חנובר. "המשמעות היא שאפשר לשלב את הטיפול החדש עם כימותרפיה או תרופות אחרות, אולי אפילו להוריד מינונים רעילים - ועדיין לשפר את היעילות". יתר על כן, כיוון שהתרופה פוגעת במנגנון התזונה הבסיסי של הגידול, יש הסתברות גבוהה שטווח פעולתה יהיה רחב, כנגד מגוון גדול של מחלות ממאירות.

עמידות לתרופות היא אתגר מרכזי באונקולוגיה - כשגידולים סרטניים מפתחים חסינות בטווח זמן קצר כמעט לכל תרופה שניתנת לחולה. לכן מנגנון פעולה חדש ונבדל מן האחרים כמו זה שמפתחת טריפוד, נחשב לנכס משמעותי בעיני משקיעי פארמה וחברות התרופות הגדולות.

מהמעבדה לשוק

טריפוד נמצאת כיום בשלב ניסויים בבעלי חיים - נקודת מעבר קריטית בין מחקר אקדמי לפיתוח תרופה קליני. החברה השלימה סדרת ניסויי יעילות במודלים של בעלי חיים, שבהם הודגמה פעילות אנטי-סרטנית במספר סוגי גידולים. במקביל, הצוות עובד כעת על גיבוש הפורמולציה של התרופה - האופן שבו היא תינתן לגוף - וכן על קביעת מינון ומשטר טיפולי אופטימליים.

השלב הבא כולל ביצוע ניסויי רעילות, שנועדו לבחון את בטיחות התרופה ולהוות תנאי סף לכניסה לניסויים קליניים בבני אדם. במקביל להתקדמות המדעית, החברה נמצאת כעת בשלב מתקדם של קמפיין גיוס משקיעי אנג’לים דרך פלטפורמת ExitValley, במטרה לממן את שלבי הפיתוח הבאים.

מאחורי החברה עומד צוות עם גב מדעי וניהולי חזק: לצד צ’חנובר, שותף בחברה ד"ר עידו ליבנה - שהיה סטודנט לרפואה ולדוקטורט במדעים בטכניון ועתה הוא רופא מתמחה בפתולוגיה בבית החולים רמב"ם. כמו כן מחזיקים ביחידות שותפות משקיעי השלב הראשון של גיוס האנג'לים הנוכחי, וביניהם כמה משקיעים מוכרים מומחים בתחום; קבוצת משקיעים סיניים; וכן קרן ההשקעות של הטכניון עצמו. לדברי צ'חנובר, בעלי התפקידים בצוות המצומצם של החברה עובדים מתוך אמונה בהצלחת הפיתוח.

 ד''ר עידו ליבנה, רופא-חוקר בפקולטה לרפואה של הטכניון ובית החולים רמב''ם, ממייסדי טריפוד / צילום: ד''ר אינה ווליס

"התרופה הזו לא תחליף את כל מערך הטיפול בסרטן", מסכם צ’חנובר. "טיפול אפקטיבי בגידולים סרטניים מצריך כמה סוגים שונים של התערבויות, כדי להתגבר על החסינות שהתא הסרטני מפתח. התרופה שלנו יכולה להיות תוספת של כלי נשק חשוב וחדש, הפועל במנגנון שונה לגמרי מהידוע עד כה, למאגר כלי הנשק של האונקולוגיה. ובמאבק הזה - כל כלי חדש הוא קריטי".

לפרטים על סבב הגיוס לחצו>>

הכתבה בשיתוף טריפוד תרפיוטיקס