לשפר את הזיכרון תוך כדי שינה ועוד 3 מחקרים ישראלים פורצי דרך

אם התוכנית של ד"ר ניצן גונן תצליח, ניתן יהיה לייצר לראשונה תאי זרע במעבדה, באשך קטן וממוזער. בעולם שבו ניתן לייצר זרע במעבדה, אפשר לטפל בעקרות גברית, וזהו גם מאגר בלתי נדלה של "תרומות" זרע, לכאורה מקור להתרבות המין האנושי לנצח, גם אם גברים ייכחדו פתאום.

גונן, חוקרת של התפתחות המין הביולוגי ביונקים, מודעת להשלכות המחקר שלה, אבל זו לא הייתה מטרתה. היא בונה את האשך המלאכותי כמודל למחקר של הפרעות בהתפתחות המין (DSD). לדוגמה, אנשים שנולדו זכרים מבחינה גנטית אך נראים מבחינה פיזיולוגית כנקבות אן נמצאים במצב ביניים בין פיזיולוגיה זכרית לנקבית (XX או XY). "מהשבוע הרביעי־שביעי להיריון מתפתחת בכל עובר הגונדה הבי־פוטנציאלית, איבר שיכול להפוך לשחלה או לאשך", אומרת גונן. "כלומר, אנחנו נולדים עם צנרת כפולה. בהתפתחות לנקבה נהרסת המערכת הזכרית ולהיפך. אבל באחד מכל 4,000 אנשים בערך לא כל הנקודות מתחברות יחד - הגנים, התפתחות האשך או השחלה, פעילותם התקינה בהפרשת הורמונים ומראה הגוף".

 אילוסטרציה: Shutterstock

התופעה, מתברר, שכיחה למדי אף שאינה מדוברת. "חלק מבעלי ה־DSD לא מודעים עד גיל מאוחר לכך שיש להם את זה", אומרת גונן. "לפעמים רק בניסיון להביא ילדים מתברר שהם בעצם בעלי הכרומוזומים ההפוכים".

לפעמים השיבוש אינו בכרוזומים דווקא, ואלה המקרים שהכי מעניינים את גונן ובהם היא מתמחה. "לבני אדם יש 2% גנים שמקודדים לחלבונים ועוד 98% גנים שחלקם מבקרים ומתפעלים את הגנים האחרים, במערך מאוד מסועף של יחסי גומלין. לא רק כרומוזומי המין משפיעים על התפתחות המין הביולוגי, אלא המון גנים אחרים. למעשה, ב־50%־70% מהאנשים עם DSD, הבעיה כלל לא קשורה לכרומוזומי המין". אם אפשר היה לאתר את השיבוש הגנטי המדויק, אפשר היה לעזור להם בצורה מוצלחת יותר, אומרת גונן.

"אחד האתגרים הגדולים בתחום הוא אנשים שנולדים עם מין ביולוגי לא חד־משמעי", מוסיפה גונן. "הרופאים וההורים צריכים לקבל החלטה איזה מגדר לייעד להם. אם היינו יודעים מה בדיוק השתבש ואיך ישפיעו טיפולים שונים ומה יקרה בעתיד, קל היה יותר לבחור את המגדר".

 ד''ר ניצן גונן, בר אילן / צילום: אוניברסיטת בר אילן

האם הכרחי לבחור?
"זו דילמה. חלק מהילדים הללו הם בסך הכול בריאים, אבל עוברים המון ניתוחים וטיפולים כדי שיתאימו פיזית למגדר מסוים, בהחלטת ההורים שלהם ובגיל צעיר. חלקם כבר אומרים היום: בשביל מה לי כל זה? למה לא נתתם לי פשוט להישאר לא מוגדר? אבל בחברה שלנו גם זו החלטה סופר־קשה לקבל עבור ילד. לאיזו קבוצה בצופים הוא או היא ילכו? יזמינו אותם למסיבות הכיתה של הבנים או של הבנות?

"ובספורט תחרותי זה בכלל נושא מאוד רגיש. היום בודקים את כל הספורטאיות, הם הן נשים מבחינה גנטית. אבל יש נשים שמפרישות יותר טסטוסטרון מאחרות מסיבות גנטיות אחרות, או קולטות אותו טוב יותר. האם גם זה יתרון לא הוגן? זו שאלה מאוד מבלבלת, ככל שאנחנו צוללים לתוך העניין הזה, איך בכלל מגדירים זכר ונקבה".

אם נחזור לאשך המלאכותי, אחת הסיבות שקשה לחקור את התחום הוא שהיום קשה לגדל תאי אשך בצלוחית. במהרה הם מתחילים להשתנות גנטית ולהפוך לתאים אחרים, או פשוט מתים. זהו אתגר לכל ניסיון להבין כיצד משפיעים שינויים גנטיים על התפתחות האשך ותפקודו התקין. "לחוקרי מוח יש נוירונים בצלוחית, לחוקרי סרטן יש גידולים בצלוחית, ולנו אין". לכן הוחלט לבנות את האשך המלאכותי, שעשוי מתאי גזע שמוינו לכל התאים השונים באשך, גם תאי זרע וגם תאי תמך, וגדל על פיגום תלת ממדי המדמה את המבנה המקורי שלו.

"עדיין לא הגענו לתוצאה המלאה", אומרת גונן. "הצלחנו לבנות את האשך, או יותר נכון 'אשכואיד', אורגנואיד קטן ותלת ממדי בעל תפקוד של אשך. הוא מפריש זרע, אבל מה שאנחנו עוד לא יודעים הוא אם הזרע הזה מצליח להפרות ביצית ואם התוצאה היא היריון תקין".

וחשוב לומר, כל זה קורה בינתיים בתאי עכבר, לא בתאי אדם, אבל הכוונה היא לעבור לכבשים ומשם לבני אדם בעתיד הקרוב.

"אנחנו מראים גם שהתאים שנלקחים מאדם בעל כרומוזומי XX אך נראה כזכר ואיננו יודעים מה המוטציה הגנטית שלו, יכולים להתמיין בצלחת לתאים שבעצמם נראים 'תקועים באמצע'. לראשונה יש לנו מודל לחקור DSD במעבדה".

ובינתיים, במעבדה ביפן, עובדים על שחלות מלאכותיות, ליצירת ביציות מלאכותיות, וכבר הראו שהן יכולות להביא להיריון. בעכברים. זוהי בשורה משמעותית לסוגיה של שימור פוריות האישה, גם בגילים מבוגרים. אותם חוקרים הצליחו למיין תאי גזע זכריים כך שיהפכו לתאי שחלה וייצרו ביציות. תיאורטית, אדם יכול כך להפרות את עצמו, מזרעו וביציתו, או ששני זכרים יכולים לייצר כך תינוק, בלי בג"ץ.

"60% מהאוכלוסייה בישראל סובלים מעודף משקל לפי מדד ה־BMI, המודד את היחס בין המשקל לגובה. אבל כעת מתברר שהמצב עוד יותר גרוע", אומר פרופ' יפתח גפנר, ראש התחום לקידום בריאות בפקולטה לרפואה ומכון סילבו אדמס לספורט באוניברסיטת תל אביב. במחקר שערך יחד עם הדוקטורנט יאיר להב ותוצאותיו פורסמו בכתב העת Frontiers in Nutrition, נבחן הרכב השומן בגופם של 3,000 נבדקים ונבדקות. "הסקירה הראתה כי 38% מהנשים ו־26% מהגברים שנחשבו בעלי משקל תקין לפני מדד ה־BMI הם בעצם שמנים לפי אחוז השומן בגוף", אומר גפנר.

וזה אומר שהם באותו סיכון למחלות כמו אנשים עם BMI גבוה?
"הסיכון שלהם גבוה יותר מאשר אנשים באותו משקל עם אחוז שומן תקין. זו בעיה משמעותית בבריאות הציבור. ההסתמכות על מדד ה-BMI כמדד הסקר העיקרי לסיכון למחלות מטבוליות מפספס המון אנשים שיכולנו לעזור להם. הוא נראה על פי המחקר שלנו לא הרבה יותר מדויק מהטלת מטבע, ובעצם לדעתנו אפשר לוותר עליו לגמרי. אחוז השומן הוא מנבא הרבה יותר מוצלח. אפשר בעיקרון למדוד את אחוזי השומן בגוף בכל מרפאה של רופא משפחה, במכשיר יחסית פשוט וזול, אם כי אנחנו השתמשנו במחקר במכשיר מקצועי ויקר יותר".

 פרופ' יפתח גפנר / צילום: אוניברסיטת תל אביב

זה עובד גם הפוך, אנשים עם BMI גבוה שאינם בסיכון?
"המחקר מצא שאצל 30% מהגברים ו־10% מהנשים עם BMI גבוה אחוזי השומן תקינים. כשמשנים את דפוסי התזונה והפעילות הגופנית שלהם, אפשר לראות שינויים אדירים בבריאותם, גם אם משקל גופם לא השתנה".

מה ההבדל בין אדם עם BMI גבוה לאדם עם BMI תקין שאחוזי השומן שלו בגוף גבוהים? איך השני נשאר רזה בעוד הראשון משמין?
"זה תלוי במספר תאי השומן, פרמטר שנקבע בחלקו בלידה, אם כי עם השנים יכולים להצטבר תאי שומן חדשים. ההבדל בלידה מסביר כ-50% מה־BMI בבגרות".

מחקר גדול הראה שהתרופות החדשות להרזיה משפרות גם את בריאות הלב. אבל מה הן עושות לאחוזי השומן בגוף?
"חלק מהירידה היא במאסת שריר, וכאשר הירידה ב־BMI משמעותית, זה כנראה חלק גדול במיוחד. לכך יש פוטנציאל לשנות בצורה לא רצויה את אחוז השומן בגוף. דרוש מעקב נוסף".

כשלוויינים החלו לצלם מהחלל את כדור הארץ, בשנות השמונים של המאה ה־20, הם קלטו קודם כול את האור שחוזר ממנו. ואז התגלה ממצא מעניין: שני חצאי כדור הארץ, הצפוני והדרומי, מחזירים אותה כמות אור, למרות שהצפוני מלא ביבשה בהירה והדרומי בים כהה. הסוגיה הזאת הייתה תעלומה מאז החלו מדידות האור, ובהדרגה מתפענחת. מחקר שנעשה במעבדתו של פרופ' יוחאי כספי במכון ויצמן עשה צעד גדול בדרך לפתרון.

"חצי הכדור הצפוני מאופיין בכמות כפולה בערך של יבשה, בהשוואה לחצי הכדור הדרומי", מסביר אור הדס, תלמיד מחקר במעבדה של כספי. "לעין האנושית נראה שהחצי הדרומי די כהה ואילו החצי הצפוני מלא ביבשה. אבל כמות האור הנמדדת משניהם היא לא סתם דומה אלא כמעט זהה, יש הבדל של עשירית האחוז", הוא אומר.

לדברי כספי, המחקר הנוכחי מסביר זאת בכמות הסופות והעננים. "הכמות הגדולה של ים בחצי הכדור הדרומי מובילה לכך שנוצרות יותר סופות, ומתוך הסופות נוצרים יותר עננים. אותם עננים מחזירים את האור, וכך מפצים על הפער בין כמות האור בשני צדי הכדור. אבל עדיין לא פענחנו איך העננות בחצי הכדור הדרומי 'יודעת' כמה יבשה יש בצד הצפוני".

 פרופ' יוחאי כספי / צילום: מכון ויצמן

מה זאת אומרת "יודעת"?
הדס: "הרי יש לנו המשתנה הזה של האור, שהוא זהה ממש בשני הצדדים. אולי יש משוואה, לא משוואה פשוטה אלא משוואה סופר־מורכבת הקושרת בין הדינמיקה של הסופות לתרמודינמיקה של העננים - פחות יבשה שווה בדיוק כך וכך יותר עננים, כך שהאור תמיד מתאזן. סופות חזקות יותר אכן נוצרות מהים ותוצאתן היא עננים, והעננים מחזירים את האור, ולכן הסופות הן מועמד מתאים להיות הגורם המקשר".

במחקר הנוכחי, לצד חוקרים נוספים באירופה, הראתה הקבוצה שאכן היעדר היבשות מוביל ליותר סופות, וכי יש קשר בין עוצמת הסופות לכמות ולובן העננים, ולפיכך לכמות האור שהם מחזירים.

"הסברנו את האופן שבו יכול להתקיים המתאם, אבל עדיין לא הצלחנו להסביר איך האיזון הוא כל כך מדויק", אומר כספי.

היה נחמד אם היינו יכולים להשמיע לעצמנו מלל במהלך שנת הלילה, ולקום עם זיכרון של הרעיונות שהושמעו, בלי להשקיע זמן בלמידה שלהם, או להניח ספר מתחת לכרית, ושתוכנו יזלוג לנו לתוך המוח במהלך הלילה. זה לא אפשרי, כמובן, לפחות עד שישתילו לנו שבבים במוח, ובכל זאת אנחנו לומדים כשאנחנו ישנים.

פרופ' יובל ניר, מבית הספר סגול לחקר המוח והמחלקה להנדסה ביו־רפואית באוניברסיטת תל אביב, מסביר: "אנחנו כמובן לא יכולים לקלוט מידע חדש כשאנחנו ישנים, אבל בשינה מתרחש תהליך של גיבוש הזיכרונות שעוזר להם להיות יותר עמידים". ניתן לעזור לתהליך הזה באופן מלאכותי, כפי שעולה מהמחקר שהובילה ד"ר מאיה גבע שגיב, יחד עם ניר ופרופ' יצחק פריד מהמרכז הרפואי ב־UCLA, שם התבצעו הניסויים עצמם.

החוקרים עבדו עם כ־19 חולי אפילפסיה שבמסגרת הטיפול שקיבלו למחלתם הושתלו במוחותיהם אלקטרודות לגירוי המוח, בלי קשר למחקר. העובדה שהם כבר מסתובבים כך, כשמוחם חשוף חשמלית לעולם, הופכת את המטופלים הללו לנבדקים מאוד מבוקשים במחקרי מוח.

"לימדנו אותם רצף של אסוציאציות אקראיות בין דמויות מפורסמות לבין חיות, למשל מרילין מונרו ותוכי, או דונלד טראמפ ושור. אחר כך בחנו את הזיכרון והם הלכו לישון. בשעות הבוקר בחנו אותם שוב", מספר ניר. במהלך הלילה חלק מהנבדקים קיבלו גירוי חשמלי אקראי, חלקם קיבלו גירוי חשמלי מסונכרן - ומיד נסביר מה היה טיב הסנכרון - וחלקם לא קיבלו גירוי כלל. הקבוצה שזכתה לגירוי המסונכרן זכרה את הצמדים בצורה הטובה ביותר. "בכל מקרה הזיכרון דוהה קצת עם הלילה", אומר ניר, "אבל מחקרים קודמים הראו ששינה עוזרת לקבע את הזיכרון לטווח הארוך".

 מרילין מונרו / צילום: Shutterstock

המחקר בדק למעשה תיאוריה שלפיה במהלך הלילה, חלק במוח שנקרא ההיפוקמפוס "מלמד" את הזיכרונות חלק אחר, הקורטקס, ושם נשמר הזיכרון לטווח הארוך, על כל הקשריו. הגירוי המסונכרן גרם לכך שההיפוקמפוס והקורטקס יפעלו בתיאום רב יותר. "דמייני שני אנשים על נדנדות בגינת שעשועים, ואחד מהם מנסה ללמד את השני משהו. אם הם לא מתנדנדים באותו קצב יחד, זה יהיה קשה יותר. הגירוי החשמלי שנתנו בעצם נותן מדי פעם דחיפה לאחד מהם, עד שהוא מסונכרן בדיוק עם האחר. כך, בעודם מתנדנדים, הם כל הזמן יכולים להיות בדיאלוג".

האם המוחות שגורו היו ערניים יותר? ישנים פחות?
"לא נראה כך. הגירוי לא השפיע על ארכיטקטורת השינה, כלומר על המעבר בין שלבי השינה השונים ועל פרק הזמן המוקצב לכל אחד מהם. מדובר בגירוי מאוד עדין, נקודתי בזמן. כמו כן, כאשר הנדבקים התעוררו, בדקנו בנוסף לזיכרון גם מהירות תגובה. לא היה בה שינוי, כלומר, נראה שההתערבות שלנו פועלת באופן ספציפי דווקא על זיכרון".

 פרופ' יובל ניר / צילום: שחר שחר, דוברות אוניברסיטת תל אביב

איך אפשר ליישם את הממצאים שלכם?
"לא באמצעות החדרת אלקטרודות למוח של כולנו כרגע, כמובן. אזור הקורטקס כולל חלקים שיושבים בדיוק מתחת לגולגולת וקל להגיע אליהם, ואחרים שקבורים יותר עמוק. אנחנו גירינו אזור שפחות קל להגיע אליו מבחוץ, אבל זה אפשרי, למשל באמצעות גרייה מגנטית עמוקה או אולטרסאונד".

לפני שהטיפול הזה יהיה זמין לאנשים לפני מבחן חשוב או הרצאה, הוא כנראה יוצע לאנשים עם בעיות זיכרון כמו אלצהיימר או דמנציה. "יש לנו מחשבות לגבי יישום של הרעיון הזה באופן לא פולשני".