המדען שהמציא את הציפרלקס מודה: "היה רגע שבו התרופה נגד דיכאון כמעט נגנזה"

"אני רוצה לאתר את האיש שהמציא את הציפרלקס, אני רוצה לומר לו תודה", זה משפט ששמענו מיותר מאדם אחד, וביתר שאת בזמן האחרון. מתחילת המלחמה, חל זינוק של 10%־20% בצריכת נוגדי דיכאון וחרדה על ידי הישראלים, כך שיותר מ־10% מהאוכלוסיה נוטלים את התרופות הללו. קבוצת הציפרלקס היא אחת ממובילות הקטגוריה.

האיש שהם מחפשים להודות לו הוא ד"ר קלאוס בוגסו, כימאי רפואי שכונה "האיש בעל מגע הזהב" בפיתוח תרופות נגד דיכאון. בספר "תן להם לאכול פרוזאק" של דיוויד הילי, שסוקר דווקא את הצדדים הבעייתיים של תעשיית התרופות, נכתב כי "בוגסו הביא לשוק לאורך השנים, יותר תרופות מכמעט כל כימאי רפואי בתחום".

לפני ציפרלקס, הוא פיתח את קרובת המשפחה שקדמה לה, ציטלופרם או ציפרמיל. אחרי שתי התרופות הללו, הוא פיתח נוגד דיכאון שלישי של חברת התרופות לונדבק בשם ברינטליקס. היום שתי התרופות הראשונות הן כבר גנריות ומשווקות על ידי מגוון רחב של חברות תרופות, ביניהן טבע הישראלית.

בזכות תרופה לשחפת

"התחלתי לעבוד בלונדבק ב־1971", מספר בוגסו בראיון לגלובס. "זו הייתה המשרה הראשונה שלי ככימאי רפואי, והפרויקט הראשון שנתנו לי היה למצוא תרופת SSRI סלקטיבית". את התרופה Citalopram, שממנה צמח הציפרלקס, הוא מצא כבר ב־1972, שנה בלבד אחרי שנקלט בחברה.

הרעיון שניתן לטפל ב"מלנכוליה" באמצעות צריכה של מזון או חומר חיצוני תועד ברפואה כבר בשנת 1599. קובץ השירים "גלולה נגד מלנכוליה" של המשורר והמחזאי הבריטי תומאס ד'אורפיי פורסם במאה ה־17. אופיום, אמפתמינים ואפילו שיח אברהם שימשו כנוגדי דיכאון עד אמצע המאה ה־20.

פריצת הדרך הראשונה של בטיפול המודרני בדיכאון התרחשה כאשר מטופלים בתרופה חדשה נגד שחפת נהנו לפתע ממצב רוח משופר. לקטגוריה ניתן השם Antidepressant (נוגד דיכאון, אשר משמש עד היום להגדרת כל הקטגוריה). התרופות שהופיעו בעקבות זאת בשנות החמישים והשישים, ולמעשה עד היום, היו עתירות תופעות לוואי ולא תמיד יעילות, והייתה להן תחרות מצד תרופות הרגעה שעזרו לשלוט במטופלים מדוכאים או חרדים אבל לא באמת שיפרו את מצבם.

לחברת לונדבק היו אז תרופות מצליחות בקטגוריית נוגדי הדיכאון, אבל בוגסו מודה שהן לא היו ספציפיות מספיק. "באותו זמן, ארביד קרלסון, שזכה בהמשך בפרס נובל על תרומתו לגילוי החשיבות של דופמין במחלת הפרקינסון, הציע שהמוליך העצבי החשוב בטיפול בדיכאון הוא דווקא סרוטונין". בלונדבק ראו את מחקריו של קרלסון ונתנו לבוגסו תרופת מוצא, שהייתה דווקא ספציפית מאוד בעיכוב ספיגת נוירואדרנלין. "הם אמרו לי, תתחיל מכאן, ותהפוך אותה לספציפית לעיכוב ספיגת סרוטונין. בדיעבד, מוזר שהתחלתי ממוצר עם פעילות כל כך שונה ממה שרצינו, אבל אז הייתי צעיר ונלהב מאוד. עשיתי כמה שינויים פה, כמה שינויים שם, וזה עבד". כך פותחה תרופת ה-SSRI הראשונה של חברת לונדבק.

הדיכאון יוצא לאור

קשה להפריז בהשפעה של תרופות ה־SSRI על אופן הטיפול בדיכאון ועל היחס של החברה למחלה. לפני תרופות ה־SSRI, הטיפול התרופתי בדיכאון היה מנת חלקם של החולים הקשים ביותר. דיכאון נחשב מחלת נפש קשה ולא מדוברת. הטיפול התרופתי הנגיש יחסית, מבחינת פרופיל היעילות מול תופעות הלוואי, הרחיב מאוד את אוכלוסיית המטופלים, והוציא את הדיכאון לאור. בהדרגה, גם מקרים קלים יותר החלו להיות מטופלים תרופתית, ובמקביל פחתה משמעותית הסטיגמה סביב הטיפול, כך שעוד מטופלים הרשו לעצמם להיכנס למעגל.

בהמשך התברר שהתרופות הללו מועילות גם בטיפול בחרדה, והתחום עבר כמעט אותה מהפכה שוב. החרדה הפכה לתסמין מוכר של החיים המודרניים, והטיפול התרופתי נעשה מקובל.

"בהנהלה לא האמינו"

פיתחת את התרופה כבר ב־1972, אבל היא הגיעה לשוק ב־1989, כך שפרוזאק של אלי לילי הקדימה אתכם בשנתיים והיא חתומה על המהפכה הראשונה בתחום.
"17 שנים הם לא זמן מאוד ארוך להגיע מהמעבדה לשוק. אלי לילי הייתה חברה הרבה יותר גדולה מאיתנו, עם נוכחות רבה בשוק האמריקאי. זה היה משמעותי מאוד. היו גם סיבות נוספות לעיכוב. היו לנו מנהלים בחברה שחשבו שמוצר סלקטיבי כל כך לא באמת יכול להיות יעיל, במיוחד לאחר שכמה חברות אחרות שניסו לפתח מוצרים דומים נתקלו בקשיים. והיה רגע שבו המוצר כמעט בוטל לגמרי".

מדוע?
"באחד הניסויים שערכנו התברר שיש לו רעילות בכלבים. הוא עשה להם פרכוסים. למזלנו, אחד החוקרים הבין מספיק טוב את המנגנון של התרופה, כדי לדעת שזו השפעה ייחודית לכלבים. התרופה מתפרקת אצלם במוח לחומר מסוים, שאצל בני אדם מופיע רק בכמויות קטנות מאוד ואינו מהווה בעיה. אבל היה צריך לגרום להנהלה להאמין בנו מספיק כדי שתאפשר לנו לקחת את הסיכון הדרוש כדי להדגים את זה.

"ככימאי, תמיד רציתי לייצר את המוצר הבא. מה שמתעתע בתחום הזה הוא שהפידבק מהמעבדה הוא סופר מהיר. מתכננים תרופה וכבר למחרת הרוקח מספר לך איך היא השפיעה. זו הרגשה שאין לה אח ורע, מתמכרים לזה. אבל זו השפעה רק בדגימות תאים. עד שהמוצר מגיע לשוק, אפשר כבר לשכוח שהוא קיים".

הפעם המאמץ השתלם, והמוצר הגיע לשוק והצליח מאוד. זה היה יכול להיות סוף הסיפור, וסוף מוצלח מאוד מבחינת לונדבק, אבל הפטנט על התרופה היה קצר, ובוגסו וצוותו קיבלו הוראה לנסות לשפר אותו.

פריצת הדרך הגיעה מההבנה שהמוצר הוא בעצם שני מוצרים. "כל מולקולה יכולה להגיע בשתי גרסאות, שהן כמו תמונות מראה זו של זו, כמו שתי ידיים שהן זהות אבל פונות לכיוונים שונים. אם תניחי אותן זו על גבי זו, הן לא יכסו אחת את השנייה", אומר בוגסו.

אחת המדעניות בצוות, ד"ר קוני סנצ'ז (ראו מסגרת), זיהתה בעכברים, כמעט במקרה, כי לשתי התצורות של המולקולה אין אותה פעולה. "זו הייתה הפתעה, כי אלי לילי עשו ניסוי דומה בפרוזאק, ושם שתי התצורות היו יעילות ובטוחות בדיוק באותה מידה". נדרשו עוד שמונה שנים תמימות להבין כיצד אפשר להפריד בין המוקולות.

"התברר שבין שתי המולקולות, תצורת ה־S ותצורת ה־R, רק תצורת ה־S היא היעילה, ויותר מכך, תצורת ה־R רק מפריעה. על ידי שימוש בתצורת ה־S, אפשר היה להוריד את המינון של התרופה דרמטית, ועדיין הייתה לה אותה יעילות. ואם בהתחלה החברה לא התעניינה בזה, כי היא אמרה - מילא, נצליח להוריד את המינון בחצי, אז בעצם ראינו שהשיפור הוא משמעותי הרבה יותר, ותורם בזכות זאת גם לפרופיל תופעות לוואי הרבה יותר נוח, וגם לפעולה מהירה יותר של המוצר".

בהמשך התגלה עוד הבדל בין ציפרלקס לקודמיו בשוק. "התברר שהוא מתחבר אל התאים בשני מקומות - באחד הוא מכניס את התרופה ובשני הוא לא נותן לה לצאת. כשאנחנו טענו שעל פי המנגנון הביולוגי נראה שזה קורה, לא האמינו לנו. אבל אחר כך התרופה צולמה על גבי התאים באמצעות קריסטלוגרפיה גבישית, וראינו שמה שחשבנו הוא בדיוק מה שמתרחש", ומכאן גם כנראה האפקטיביות הגבוהה יותר של תצורת ה־S.

לונדבק חתמה על הסכם שיווק למוצר עם חברת פורסט האמריקאית, והיתר היסטוריה. התרופה אושרה לשימוש ב־2002, ועד היום מחזיקה ציפרלקס והגרסאות הגנריות שלה כ־10% מהשוק האמריקאי, בתחרות ראש בראש עם זולפוט של פייזר והגרסאות הגנריות שלה.

"מוצר של פעם בחיים"

ציפרלקס לא הייתה המילה האחרונה של בוגוסו. "אני אולי דווקא הכי גאה במוצר הבא שלי, ברנטיליקס (Vortioxetine). המוצר הזה פועל על שישה סוגים שונים של רצפטורים לסרוטונין. אי אפשר לייצר עוד מוצר כזה, שיפעל על כל כך הרבה סוגי רצפטורים ודווקא אלה שבהם אנחנו מעוניינים. מוצר של פעם בחיים".

ברנטיליקס כרגע פחות נמכר מציפרלקס, גם כי אינו גנרי וגם כי הוא מועד יותר לגרום לבחילות ושיעור קצת יותר נמוך מהמטופלים משתפרים בעזרתו. אבל יש לו יתרון לא מבוטל - הוא פוגע פחות בחשק המיני מאשר תרופות ה־SSRI, ואלה חדשות טובות למי שמסוגל לקיים יחסים כשיש לו בחילה. "יש גם עדויות לכך שהמוצר הזה הוא בעל השפעה חיובית על היכולות הקוגניטיביות, שעלולות להיות מושפעות גם הן מהדיכאון", אומר בוגסו.

למרות ההצלחה, בוגסו אומר שיש עוד הרבה מה לעשות בשוק הדיכאון. "יש כמה בעיות לנוגדי דיכאון", הוא אומר, ולא מתכוון לירידה בחשק המיני שהיא אחת התלונות הקבועות של המטופלים.

"הבעיה העיקרית היא משך הזמן הארוך שנדרש כדי שהתרופה תתחיל לעבוד. בתרופות שלפני ציפרלקס נדרשו 6־8 שבועות. אנחנו קיצרנו את התקופה, אבל עדיין זמן ההמתנה מאוד בעייתי לאנשים שחייבים את התרופה עכשיו.

"סוגיה נוספת, בעצם חמורה יותר, היא קבוצה גדולה מאוד של אנשים, ששום תרופה לא מתאימה להם. מדובר בכמות גדולה מאוד של אנשים, כ־2.8 מיליון איש בארה"ב לבדה (שהם כמעט אחוז מהאוכלוסייה). אנשים אלה מנסים שלוש תרופות, מקווים כל פעם מחדש ובסופו של דבר חוזרים לאותו המצב.

"כולנו בתעשיית התרופות נגד דיכאון עבדנו על זה, יומם ולילה, אבל הבעיה היא שאנחנו לא יודעים מהו המנגנון הביולוגי של הדיכאון. לכן רוב החברות היום לא עובדות על הבעיה הזו. בעצם החזרנו את הכדור לאקדמיה, מתוך המחשבה שנוכל לחזור לפתח תרופות כשנבין טוב יותר את מנגנון המחלה".

קצה חוט מהפסיכדליה

בינתיים קרה משהו מעניין בשוק: הפסיכדליה. "הקטמין, שלמיטב הבנתנו גם מעכב סרוטונין במנגנון פעילותו, התברר כבעל השפעה כמעט מיידית על דיכאון. הבעיה היא שמדובר בחומר בעל השפעות פסיכוטיות, אבל הנה יש לנו קצה חוט, וברור לי שכל החברות מנסות לפתח מוצרים שקשורים למולקולה הזו. לא ידוע לי שמישהו מתקדם מאוד בכיוון הזה עדיין.

"פסילוסיבין, גם הוא מולקולה מעניינת, די פשוטה, דומה לסרוטונין. גם הוא גורם לתגובה מיידית, והוא עוד יותר פסיכוטי. מנסים אותו במינונים מאוד נמוכים. בגלל האפקט הפסיכוטי ובגלל בעיות פטנט, כאן יפותחו כנראה מולקולות אחרות, בהשראת החומר הטבעי. אנחנו מקווים שפסילוסיבין ישפיע גם על ה-30% שלא מגיבים לטיפול, אבל אין עדיין הוכחות ברורות לכך. שתי ההתפתחויות הללו חיוביות ומשמחות ביותר".

אחרי כל כך הרבה שנים שבילית בניסיון להבין את המוח של אנשים עם דיכאון, מה דעתך על סוגיית ההשפעה של התורשה והסביבה על התפתחות דיכאון?
"אני די בטוח שמתח נפשי יכול לגרום חוסר איזון במוח שמוביל לתהליכים שאנחנו מתערבים בהם. לצערי אני לא מכיר אף אחד שיודע להסביר במדויק את המנגנון שבו זה קורה, או מדוע אצל אדם אחד הביטוי הוא בדיכאון שאפשר לטפל בו תרופתית ואצל אחר הדיכאון עמיד. יש עוד על מה לעבוד".

נוגדי הדיכאון זכו גם לביקורת. הטענה היא שרושמים אותם במקום טיפולים אחרים, רגשיים יותר, תובעניים יותר בכוח אדם אבל אפקטיביים יותר בטווח הרחוק וללא תופעות לוואי, או אפילו במקום שיפור החברה כך שפחות אנשים יהיו בדיכאון.
"לפעמים אנשים תוקפים אותי, כועסים על התלות של החברה בנוגדי הדיכאון, או על תופעות הלוואי. אחרים אומרים שהתרופות הצילו את חייהם, ואז אני יכול רק להצטער על כך שזה לא עובד עבור כולם. יש כימאים שמפתחים מוצרים יפים שלא מגיעים לשוק, ולא זוכים לפידבק מהציבור לאורך כל הקריירה שלהם. לי היה מזל".