הצגת הזוכים בפרס הנובל לרפואה 2019 / צילום: Pontus Lundahl/TT News Agency, רויטרס
פרופ' וויליאם קיילין ופרופ' גרג סמנסה האמריקאים, וסר פיטר רטקליף הבריטי הם הזוכים בפרס נובל ברפואה. הם קיבלו את הפרס בעבור מחקריהם העוסקים בשאלה איך תאים חשים ומתאימים את עצמם לנוכחות והיעדר חמצן.
"חישת חמצן היא משמעותית למחלות רבות", נמסר מוועדת הפרס. "הגילויים של הזוכים השנה, היו משמעותיים מאוד לפיתוח גישות חדשות ומבטיחות למלחמה באנמיה, סרטן ומחלות רבות נוספות".
החוקרים זיהו מנגנונים בתוך התא אשר משנים את אופן הביטוי של הגנים בתא, בתגובה לשינויים ברמות החמצן.
ידוע לכל כי חמצן חיוני לחיי בעלי החיים. הוא משמש את המיטוכונדריה, מנוע האנרגיה של התא, שקיים כמעט בכל בעלי החיים, כדי לעבד מזון לאנרגיה שהגוף יכול לצרוך.
אצל בני אדם, נמצאים בסמוך לכלי הדם המרכזיים באזור הצוואר, תאים שתפקידם לחוש את רמות החמצן בדם. מסרים מהתאים הללו שולחים שדר ישיר למוח אשר מכוון אותנו לנשום מהר ועמוק יותר במקרה של מחסור בחמצן, ולהיפך במקרה של עודף.
בנוסף, בעת מחסור בחמצן עולה רמת הורמון ה- EPO (הורמון שנוצל לרעה על ידי ספורטאים) שמשדר לגוף ליצר יותר כלי דם אדומים. ההשפעה של EPO הייתה ידועה כבר בתחילת המאה הקודמת, אולם האופן שבו החמצן בעצמו גורם לעליה ב- EPO , נותרה מסתורית.
פרופ' גרג סמנסה השתמש בעכברים מהונדסים גנטית והראה כי רצפי די.אן.איי הנמצאים ליד הגן המקודד את הורמון ה- EPO , משפיעים על תגובת התא למחסור בחמצן. פרופ' רטקליף מצא במקביל לסמנסה, כי המנגנון הזה נמצא כמעט בכל הרקמות, ולא רק בכליות שלרוב מייצרות את ה- EPO .
סמנסה הוסיף וגילה בתוך תאי כבד, את החלבונים שנקשרים לאותו רצף DNA שמאתחל את תהליך יצור ה- EPO , אך הם יכולים להיצמד אליהם רק בתנאי מחסור בחמצן. החלבונים הללו נקראו HIF . בלעדיהם, מחסור בחמצן לא יגרום להפרשה של EPO ולא לעליה בכמות תאי הדם האדומים.
ב-1995, סמנסה פסם את הממצאים העיקריים שלו, כולל פירוט רצף הגנים המקודד את ה- HIF , אותו חלבון שמאתחל את התהליך רק כשאין חמצן. כאן נכנסת הזווית הישראלית של הסיפור: הסתבר, שהמנגנון שמפרק את ה- HIF1a (החלק של ה- HIF הרלוונטי לתהליך) בתנאים רגילים כאשר יש חמצן ואין צורך בעוד EPO , הוא מנגנון היוביקוויטין שזוהה על ידי הישראלים פרופ' אהרון צ'חנובר ופרופ' אברהם הרשקו מהטכניון, עליו קיבלו את פרס הנובל ב-2004.
כיצד מתחבר היוביקוויטין ל- HIFa1 ? זה היה החלק של הפאזל שפוענח על ידי פרופ' קיילין. הוא חקר מחלה גנטית בשם VHL המובילה לעליה בסיכון לסרטן, ומסתבר שהגן גורם לתא לחשוב שהוא במצב של מחסור בחמצן, גם כשהוא לא. כך נמצא כי גם לגן ה- VHL , יש תפקיד בקשירה של HIF1a למקום הנכון, רק בנוכחות חמצן.
למעשה, התמונה כעת די ברורה, ואפשר לזהות את כל התהליכים הביולוגיים העיקריים שמתרחשים מהרגע שפוחתת רמת החמצן בתא ועד שנוצרים תאי דם אדומים נוספים. לא פרטנו כאן את המנגנון לכל פרטיו, אך תיארנו את התהליכים העיקריים.
והיישומים? ידוע כאמור כי התאים יכולים להתאים את עצמם למחסור בחמצן, למשל בתאים שלנו במצב של התעמלות מאומצת, אך גם ביצור של כלי דם חדשים המגיעים לרמה מסויימת, מצב שמתרחש באופן שלילי כשמדובר בסרטו. חמצן הוא קריטי להתפתחות העוברית, ואילו חולים עם מחלות כליות סובלים מאנמיה כי אינם מייצרים מספיק EPO .
כיום עומלות חברות התרופות ברחבי העולם כדי לייצר תרופות אשר מתערבות באופנים שונים במנגנון התגובה לחמצן, במחלות רבות.
ומיהם הזוכים? פרופ' ויליאם קיילין, יליד ניו יורק בן 61, הוא פרופ' בבית הספר לרפואה באוניברסיטת הרווארד. היום הוא סגן מנהל מרכז המחקר הבסיסי במכון לרפואה של הרווארד ובית החולים דאנה פארבר. הוא חוקר היום את היישום של הגילויים שלו לתחום הסרטן. קיילין היה נשוי למנתחת בתחום סרטן השד ד"ר קרוליין קיילין, עד למותה מסרטן בשנת 2015.
פרופ' גרג סמנסה, גם הוא יליד ניו יורקף בן 63, הוא היום פרופ' לרפואה באוניברסיטת ג'ון הופקינס ומנהל את התוכנית בתחום העורקים במכון לרפואה תאית באוניברסיטה. כאשר נולד לחברים של הוריו תינוק עם תסמונת דאון, הוא החל להתעניין בהשפעה של גנטיקה וסביבה, והחליט ללמוד גנטיקה מן הפן הרפואי.
פרופ' סר פיטר רטקליף מאוניברסיטת אוקספורד, הוא פרופסור לרפואה באוקספורד וראש המחקר הקליני במכון המחקר פרנסיס קירק. הקריירה שלו החלה כאמור בתחום מחקר מחלות הכליות ובעיקר תגובת הכליות לתנאי מחסור בחמצן.